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2022年11月23日，万春医药（BeyondSpring）宣布，于11月18日收到纳斯达克的书面退市警告，因其股价连续30个交易日低于1美元/股的最低要求。截至11月29日收盘，万春医药股价已跌至0.6美元/股。

根据纳斯达克市场规定，若上市公司的股票连续30个交易日低于1美元，纳斯达克证劵交易所则会发出退市警告函，收到警示函后万春医药有180天的合规期限，如果连续10天收盘价格超过1美元，退市警告函也可以撤回。如果不满足条件，则面临自动降板或进入退市环节。

事实上，半年多来，万春医药的日子并不好过。

1 核心产品上市遭拒、高管离职、万春医药美股失意

万春医药成立于2010年，是一家处于临床阶段的全球性生物技术公司，于 2017年登陆纳斯达克上市（股票代码：BYSI）。

普那布林是万春医药成立后的首款在研产品，也是其核心产品。这是一款选择性免疫调节微管结合剂，能够用于预防化疗引起的中性粒细胞减少症(CIN)以及治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)和其他实体瘤的临床开发。2020年6月，万春医药宣布普那布林用于化疗引起的重度中性粒细胞减少症（CIN）的PROTECTIVE-2 III期临床试验中期分析达到主要研究终点。此后，普那布林又相继获得NMPA、FDA突破性疗法认定。

普那布林预防CIN机制图（图源：万春医药官网）

彼时，万春医药表示，普那布林是一个具有极大潜力的免疫肿瘤基石药物，除CIN外，普那布林也在探索NSCLC等多种癌症适应症的临床研究，特别是通过与其他疗法的联合用药有望达到“增效减毒”的作用。

2021年8月，万春医药迎来高光时刻，“创新药一哥”恒瑞医药与万春医药子公司大连万春签订战略合作协议。根据协议，恒瑞医药将对大连万春进行1亿人民币股权投资，并支付总计不超过13亿人民币的首付款和里程碑款，以获得普那布林在大中华地区的联合开发权益以及独家商业化权益。受到国内创新药一哥的青睐，再加上“突破性疗法”的背书，万春医药股价大涨至33美元/股，涨幅高达270.79%。

然而恒瑞医药的“加盟”并未能阻挡挫败的发生。

2021年12月，被市场寄予厚望的普那布林被FDA拒绝在美上市。根据万春医药收到FDA的回应函显示，普那布林目前III期注册临床试验结果不能充分证明治疗获益，因此未能批准上市。FDA要求万春医药进行第二项注册临床试验，以获得充分证据支持CIN适应症的获批。

有市场分析人士认为，普那布林的III期临床入组患者中，13%来自美国和澳大利亚，87%来自中国，在FDA无比强调临床入组多样性的当下，拿主要来源于中国患者的临床数据去冲关FDA，本来就凶多吉少。

消息一出，万春医药股价大跌61.39%，当时的收盘价仅有4.93美元/股，总市值已不足2亿美元。

然而股价大跌只是开胃小菜，由普那布林上市受挫引发的一系列反应正接踵而至。在收到FDA回应函后不久，万春医药宣布组织精简计划，将其美国员工减少35%，以扩大现金储备，保持可持续性。此后，万春医药的首席财务官兼执行副总裁Elizabeth Czerepak、首席监管官Gordon L．schoooey博士以及多位董事会成员相继离职。

如今，按照纳斯达克的退市规则，如果万春医药不能在2023年5月17日之前最少连续10天收盘价超过1美元/股，退市或难以避免。

2 国内创新药企出海，除了美国市场外，还有哪些应许之地？

在集采冲击、市场内卷、资本寒冬的背景下，对于国内创新药企来说，国际化是必然趋势。过去，美国构建了一个足够开放的市场，让各种生物医药技术自由生长。事实也证明，美国确实是创新药生长的沃土。以PD-(L)1为例，国内年治疗费用约为3—5万元，而美国基本在15万美元左右。因此利润相对丰厚的美国市场，成为创新药“出海”的首选之地。

不过随着FDA审批政策的收紧，以及美国总统拜登签署《降低通货膨胀法案》（the Inflation Reduction Act，IRA），这片曾经的创新药热土被打上了“问号”。

那么除了美国之外，还有哪些创新药出海的应许之地？

新加坡

作为全球经济最具活力、前景持续看好的新兴经济体之一，新加坡凭借完善的法律法规、成熟高效的监管体系，良好的营商环境和优越的地理位置等特点，成为东南亚最受全球青睐的投资目的地。在目前市场环境并不稳定的背景下，除了港股之外，新加坡或将成为中国药企海外资本市场的崭新目的地。

新加坡未来之城

今年2月，金斯瑞生物官方宣布，公司亚太地区新加坡生产研发基地正式投产，该基地拥有超过30000平方英尺的高度自动化蛋白生产和基因合成服务设备；6月份，科兴集团计划投资20多亿新元（合折100亿人民币），在新加坡设立科研设施和国际商业总部；同月，复星医药发布公告，控股子公司FosunPharmaPte.拟出资不超过2.18亿新币（折合人民币10.54亿元），把新加坡规模最大的私立肿瘤专科医疗中心之一的OncoCare纳入麾下；今年7月，药明康德宣布计划在新加坡建立研发和生产基地，并预计在未来十年累计投资20亿新元（约合14.3亿美元）用于新基地的建设。

可见，国内医药企业已将海外拓展的目光转向东南亚，并把新加坡作为“亚洲市场”板块的重要目的地。

欧洲

随着FDA监管趋严，在进入美国市场遇阻后，欧洲成为不少药企开始考虑进入的另一个应许之地。据2021年全球创新药销售额数据显示，欧洲五国（英国、德国、法国、西班牙、意大利）占有16%的市场份额，位居全球第二，欧洲市场规模仅次于美国。

其次，欧洲市场对新型生物技术接受程度较高。据德勤数据显示，自2015年至2020年，新兴生物技术公司推出的新产品在欧洲药品管理局（EMA）一直占据主导地位，平均每年占EMA批准药物总数的33%，其中新兴生物技术公司推出的产品以孤儿药为主。

2015-2020年获得EMA批准的孤儿药的比例（数据来源：EMA，德勤）

在政策支持方面，为了加快药物获批，EMA对能提供潜在临床获益的药物会授予优先药物资格（PRIME）。即EMA通过在早期向药物开发商提供支持，通过改进临床试验计划，以优化生成有关药物益处和风险的临床数据，从而使企业获得加速审评的可能性。

不过由于欧洲医药市场复杂的环境，每个国家具有不同的药品注册与医保支付体系，这对于大多数中国药企来说，出海欧洲仍是一项巨大挑战，企业需要投入大量精力和资金。

目前，君实生物的特瑞普利单抗治疗鼻咽癌适应症已于11月15日向EMA提交上市许可申请；百济神州替雷利珠单抗治疗鼻咽癌适应症也将于2023年转战欧洲。

欧盟市场作为一个整体，也是全球创新药物市场的主要参与者，目前市场已非常成熟，规模仅次于美国，是许多创新药企出海新选择。

瑞士

处于欧洲市场的瑞士，尽管不在欧盟范围内，但其拥有稳定的政治环境和可预测的监管政策，也是全球最大的财富管理目的地，有广泛的国际投资者基础，因此也是创新药企出海的一个备选。与美国相比，瑞士相对更宽松的审计要求是吸引中国企业的重要因素。比如美国《外国公司问责法》要求外国公司的审计机构向美国披露其工作文件，而瑞士证券监管机构只在IPO披露规则中要求外国企业提供审计报告。

前段时间，乐普医疗全球存托凭证（Global depository receipts，GDR）如期在瑞士证券交易所（以下简称瑞交所）成功上市交易。乐普医疗成为创业板企业赴瑞士上市的第一单，同时也是医疗行业公司瑞交所GDR第一单。

2022年9月26日，健康元药业集团股份有限公司成功发行GDR并在瑞交所挂牌上市，成为首单上交所医疗健康企业瑞交所GDR项目。

现阶段，在集采与医保控费不断压缩着国内市场空间的境遇之下，基于现实的支付能力，未来十年药企很难实现持续性的高增长已成共识。因此出海寻找增量，成了许多创新药企的共同选择。毫无疑问，美国人均收入高，商保支付体系发达，创新药定价的自由度比较大，仍然是创新药最为活跃的市场。不过，随着监管政策收紧，国际关系摩擦等大环境影响，国内创新药出海的目的地已拓展到东南亚、欧洲等地。事实上，不论是美国、欧洲还是全球其他市场，对谋求出海的药企来说，具有差异化性质的产品、扎实的临床/注册能力、国际化人才储备等是成功出海的制胜因素。同时，国内国际双循环仍是目前本土创新药企比较理想的发展模式。

参考：

1.《万春医药：收到纳斯达克退市警告》，医药笔记，2022-11-24；

2.《国内头部药企纷纷出手，新加坡为何成出海热门标的？》，药渡Daily，2022-09-26；

3.《创新药出海，8图解密》，药通社，2022-06-20；

4.《本土创新药“出海”难，难在何处？如何破解？》，医学界智库，2022-08-28。