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溶瘤病毒(OVs)是一类新兴的癌症治疗药物，最早可追溯到1904年的一名白血病患者，在患流行性感冒之后观察到异常白细胞数目减少；之后一名宫颈癌患者感染狂犬病毒后观察到肿瘤消退。溶瘤病毒可以在肿瘤细胞中选择性复制、诱导免疫原性细胞死亡和促进抗肿瘤免疫，同时保持非肿瘤细胞的完整性，具有可耐受的安全性，在很大程度上不与癌症其他的治疗药物重叠。

迄今为止，尽管T-VEC仍然是唯一被广泛批准的疗法，但全球已批准四种OVs和一种非溶瘤病毒用于癌症治疗。T-VEC用于治疗初次手术后复发的黑色素瘤患者，并于2015年首次获批。关于接受T-VEC的患者的临床经验的数据越来越多，现在也可以获得其他一系列癌症中各种OVs的临床试验数据。尽管研究数据不断增加，但仍然需要更好地了解OVs的潜在生物学和药理学机制，以充分发挥这些药物对癌症患者的治疗潜力。

近期，来自哈佛医学院的Howard L. Kaufman教授在《Nature Reviews Clinical Oncology》上发表了题为“Therapy with oncolytic viruses: progress and challenges” 的综述。

在这篇综述中，作者总结了目前现有的OVs的研究数据以及正在临床开发的新型OVs的数据，包括OVs作为单一治疗方案或作为联合治疗方案的一部分，并提供了在临床实践中优化OVs使用的指导方案，重点是T-VEC的临床经验。

临床研究

T-VEC适用于初次手术后复发的黑色素瘤患者不可切除的皮肤、皮下和结节病灶的局部治疗。研究T-VEC的几项早期临床前研究表明，T-VEC在多种人类癌细胞系中具有体外溶解活性，包括来自黑色素瘤患者的癌细胞系以及乳腺、前列腺和结直肠癌来源的细胞系。涉及小鼠模型的研究验证了T-VEC的体内抗癌活性，其剂量与目前临床使用的剂量相当。临床前研究也成功地证明，由载体表达的GM-CSF的局部产生对于促进抗肿瘤免疫至关重要，特别是在诱导未注射的对侧病变的排斥反应(所谓的“体外”反应)。

T-VEC的首次人体I期试验旨在评估其安全性，并确定肿瘤内注射的最佳给药方案，用于易于进行瘤内给药的肿瘤患者，包括皮肤肿瘤、皮下肿瘤和淋巴结肿瘤。30例被诊断为乳腺癌、黑色素瘤、头颈癌或结肠直肠癌的患者T-VEC总体耐受良好。疲劳、恶心、发热、寒战和注射部位疼痛是最常见的不良反应，主要为1-2级。在I期研究之后，开展了一项开放标签、单臂、多中心临床试验，以确定T-VEC对50例不可切除的晚期黑色素瘤患者的疗效，主要终点为ORR。最后，虽然T-VEC已经被批准用于黑色素瘤患者，但除黑色素瘤外的新适应症正在积极探索中。例如，T-VEC目前正在头颈癌、腹膜恶性肿瘤、膀胱癌、皮肤鳞状细胞癌、软组织肉瘤、三阴性乳腺癌、胰腺癌、直肠癌以及乳腺癌和结直肠癌引起的肝脏病变患者中进行研究。此外，T-VEC和其他OVs的新辅助研究尤其值得考虑，因为在这种情况下，ICIs已经看到了有希望的临床反应，而且OVs的作用机制和安全性特别适合这种情况。

新辅助治疗

最近的临床数据表明，当免疫检查点阻断用于各种癌症的新辅助治疗时，有显著的临床反应。在肿瘤组(SWOG) S1801研究中，313例可切除的III-IV期黑色素瘤患者被随机分为新辅助或辅助派姆单抗组。研究人员报告，接受三剂量新辅助派姆单抗和辅助派姆单抗治疗的患者2年无事件生存率为72%，而仅接受辅助派姆单抗治疗的患者2年无事件生存率为49%。新辅助派姆单抗这种明显优势的原因有些争议，但可能包括优先扩增现有的肿瘤反应性T细胞，通过PD-1/PD-L1+树突状细胞诱导新生抗原呈递，和/或在肿瘤体积较低和广泛免疫编辑之前进行治疗。

尽管如此，在新辅助治疗环境中提供免疫治疗，虽然有希望，但也可能在临床上具有挑战性，难以评估和实施，因为治疗需要延迟最终的手术治疗，这也可能影响患者的预后，这取决于癌症的类型和潜在的免疫特征。OVs可能适合用作新辅助治疗，因为它能够诱导“原位”接种效果，允许个性化诱导肿瘤特异性免疫反应，也可能诱导T细胞浸润到免疫排斥的肿瘤中。新辅助T-VEC在一项开放标签、随机II期试验中进行了评估，涉及150例可切除的IIIB-IVM1a期黑素瘤患者，主要终点为2年无复发生存期(RFS)。该试验估计使接受新辅助T-VEC的患者的疾病复发风险降低了25%，从而达到了主要终点。基于本研究的结果，对于边缘性可切除肿瘤的患者，可以考虑短期的新辅助T-VEC治疗。

联合疗法

OVs消除肿瘤细胞的机制与其他抗癌疗法明显不同，因此，OVs是与大多数其他治疗方式联合的合理候选者，包括全身化疗、免疫疗法、靶向治疗和/或放疗(图1)。此外，OVs的毒性是有限的，通常不与其他治疗方法的毒性重叠。事实上，来自已建立的临床前模型的数据表明，当OVs与其他全身疗法(包括化疗和细胞疗法)联合使用时，OVs的抗肿瘤活性得到了改善。这些令人满意的数据得到早期临床研究的支持，这些研究表明OV联合策略可以提高治疗效果。例如，ICIs在免疫细胞浸润有限的肿瘤(所谓的“免疫沙漠”表型)中通常效果较差，而已知OVs可促进免疫细胞招募到肿瘤微环境。

此外，ICIs的有效性可能取决于局部PD-L1的表达，这可能在肿瘤患者之间有所不同。许多OVs也被证明可诱导PD-1和PD-L1的表达，可能是通过病毒感染后IFNγ的产生。因此，OVs至少可以逆转ICI抗性的某些方面。OVs和ICIs的潜在协同作用已在动物模型中得到证明。关于含OV的联合疗法活性的临床前数据为更广泛的临床试验提供了相当大的支持;然而，迄今为止，临床转化一直具有挑战性。需要进一步的机制研究，以充分了解各种治疗组合如何介导抗肿瘤活性。此外，还需要预测性生物标志物来指导临床开发。

临床开发的挑战

临床前挑战：目前可用的小鼠模型有几个重要的局限性，可能会影响OVs的评估。许多哺乳动物病毒具有高度限制性的细胞趋向性，这阻碍了在小鼠模型中使用设计为在人体内具有活性的OVs。免疫功能低下的小鼠毒株能够利用人类来源的癌细胞，并可能克服同基因小鼠模型的局限性，然而，这种免疫功能低下的宿主通常不适用于选择性复制病毒的研究。对于这类研究，具有完整的适应性免疫系统的免疫能力强的宿主通常是首选。某些人源化小鼠模型可能在这方面有用，但即使这些模型也可能缺乏OVs如何与人类免疫系统相互作用所需的某些特定细胞类型和/或分子元素。

另一个局限性是大多数涉及OV的临床前研究使用皮下肿瘤来简化所研究的OV的管理。除了局限性之外，这些模型不能提供肿瘤微环境的准确模型，通常也不能反映多发性转移病灶患者的疾病特征。原位小鼠模型可能提供更合适的肿瘤部位和类似的微环境，尽管在这些模型中将病毒引入肿瘤部位可能更具挑战性。开发更相关的小鼠模型，能够对OVs的耐药和敏感性机制进行详细研究，将改善这些疗法的发展。监管方面的挑战：T-VEC是FDA批准的第一种也是迄今为止唯一一种OV，与大多数抗癌疗法相比，OVs在两方面是独特的。首先，这些是活的、复制的病毒，在某些情况下，它们也被改造成表达人类转基因。其次，大多数OVs是瘤内给药。这些因素使得许多建立临床试验合格性终点、药代动力学、给药和调度的传统方法不适用于OVs的评估。在缺乏临床前数据的情况下，尽管先前的研究为监管考虑提供了路线图，但大部分临床开发都是经验性的。

结论与展望

OVs为抗癌新疗法提供了巨大的前景。基于T-VEC临床试验和临床研究的支持数据，患者的选择变得更加集中，T-VEC为选定的黑色素瘤患者提供了额外的治疗选择。由于T-VEC具有可接受的安全性，其作用机制在很大程度上与其他治疗方式不重叠，因此正在与其他抗癌治疗策略联合进行评估，并获得了有前景的早期临床数据。许多其他有前途的OV正在临床开发中，该领域正在进行的研究包括确定新的OV给药方法，如静脉给药。

目前存在的临床试验前、临床试验中和监管方面的问题影响着OV的发展，与活病毒的储存和管理以及瘤内注射的有关问题使其进一步复杂化。更好地理解OV的生物学和免疫学的研究推动着新的OV策略和潜在的预测性生物标志物的发现。

参考链接：

https://www.nature.com/articles/s41571-022-00719-w#Sec2