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5月28日，北京盛诺基医药提交上海科创板上市，拟募集资金超20亿，如能上市，其市值保守估计将超100亿。北京盛诺基医药创建于2006年，是一家以中药创新药为先导，并延伸布局化学创新药和生物大分子创新药的医药研发企业，专注于肝细胞癌、乳腺癌等恶性肿瘤领域。

盛诺基核心产品是原创新药阿可拉定，该产品是源于传统中药材淫羊藿采取现代生物技术研制的小分子免疫调节创新药(First-in-class)，适应症为晚期肝细胞癌，对不适于现有化疗药物及靶向药物治疗的患者具有显著安全性且疗效确切，已进入III 期临床试验，计划于2021年3月份提交NDA申请。该公司另一款1类新药SNG1005处于临床II期，其余在研新药均处于临床前阶段。本次募资资金中部分资金将用于原料药SNG-1153和SNG1105生产建设项目。盛诺基产品管线详细情况见附表

阿可拉丁又称淫羊藿素，是中药淫羊藿提取物淫羊藿苷的水解产物，2004年首次由浙江大学楼宜嘉等报道对雌激素受体(estrogen receptor，ER)具有抑制活性，此后，针对淫羊藿素在成药性方面的研究陆续展开。

目前阿可拉定抗肿瘤作用机制研究显示，其可通过直接结合并作用于在免疫系统和癌症发生机理中起重要作用的TLR/NF-kB信号传导通道中的靶点蛋白MyD88和IKKα，调控以IL-6/JAK/STAT3为主的炎症和免疫调节信号通路，从而调节肿瘤细胞、肿瘤免疫微环境中不同免疫细胞的多个生物学功能，包括促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞生长，抑制肿瘤细胞干性，抑制炎症因子IL-6，IL -8，IL -10，TNF -α表达、 抑制免疫检查点 PD-L1 表达(见图示)。此外，阿可拉定的多靶点作用机制使其可通过多条通路改善肿瘤免疫微环境，降低了对PD-1或PD -L1 抗体的耐药性，产生对肿瘤治疗协同作用，增强抗肿瘤疗效。

图片摘自盛诺基招股书

阿可拉定临床I至III研究结果均显示良好的临床用药安全性，III期对比治疗晚期肝癌的标杆药物索拉非尼，阿可拉定中位总生存期显著优于索拉菲尼。预计，阿可拉定将于2021年提交新药上市申请。此外，阿可拉定还开展了与溶瘤病毒序贯联合用药、与抗PD-L1抗体联合用药、与抗体CD137抗体联合用药、与抗PD-1抗体联合用药的临床研究。阿可拉定无愧于创新中药开发的标杆。

然而，阿可拉定的专利权归属却经历了一番波折。

浙江大学楼宜嘉等早在2003年就申请了淫羊藿素作为雌激素受体调节剂的用途专利，专利号CN1194701，最终获授权，该专利对淫羊藿素的剂型做出了保护，如片剂、口嚼剂、胶囊剂、悬浮液剂、溶液剂都在其专利保护范围内。阿可拉定选择软胶囊剂型想必与此不无关系。盛诺基比较幸运的一点是2017年楼宜嘉等所申请淫羊藿素作为雌激素受体调节剂的用途专利(专利号CN1194701)因未缴年费而失去专利权，因此，如果阿可拉定2021提交上市申请，不会受制于人。

在阿可拉定研发之初，为规避专利问题，同时也为了寻找成药性更好的化合物，盛诺基开展了一系列雌激素受体调节剂的研究，并分别对包括以下化合物等的一系列化合物申请了专利，但最终研究结果还是阿可拉定(淫羊藿素)效果更优。

图片摘自各化合物专利

此外，盛诺基还申请了阿可拉定的用途专利(CN101528038)，但授权保护范围仅局限于乳腺癌、肺癌、前列腺癌、宫颈癌和子宫内膜癌，并没有现阶段处于III期临床研究中的肝癌适应症。

后续，盛诺基还申请了阿可拉定的含水型和无水型晶型、晶型的用途、制剂、制备方法等一系列专利，甚至还有淫羊藿种子的种植、淫羊藿苷的提取等专利，来构建阿可拉定的专利护城河。

其中，最关键的是原发性肝癌适应症专利CN104411309《阿可拉定在制备用于治疗原发性肝癌的药物中的用途》，该专利于2013年4月24日申请，并获授权，其保护范围为血清甲胎蛋白值在200ng/ml以上的乙肝病毒所致原发性肝癌。

随后，2014年5月5日盛诺基还提交名为《阿可拉定化合物的晶型、含有该晶型的药物及用途》的阿可拉定晶型及晶型用途专利，该专利最终获授权。然而，在2014年9月16日和2015年3月23日，盛诺基又分别提交《阿可拉定在制备用于抑制肝癌细胞药物中的用途》及《阿可拉定在制备用于治疗GP130相关疾病药物中的用途》，先前阿可拉定及其晶型用途专利直接使后面两个专利失去新颖性和创造性，虽然后续两个专利增加了详细证据及作用机制研究内容，但最终均未被授权。

由此看出，专利的申请顺序及相应的药物试验策略安排对专利能否授权非常重要。

众所周知，化合物专利是药品绝对的核心专利，适应症专利次之，阿可拉定在乙肝所致原发性肝癌适应症方面的专利护城河尚算牢固，且专利期到2033年，但在后续扩展其他癌症适应症或其他非乙肝病毒引发的原发性肝癌(如丙肝病毒、过度饮酒、非酒精性脂肪性肝炎等因素引起的肝癌)方面，阿可拉定存在专利保护欠缺的问题。

发生这种情况不仅与盛诺基并非阿可拉定原创发现者有关更与当年研发政策、科研、投资环境及其自身专利申请策略息息相关。从楼宜嘉等2003年申请淫羊藿素相关专利开始到盛诺基预计2021年提交其新药上市申请，18年弹指一挥间，发现淫羊藿素的药理作用固然重要，但盛诺基在15年的时间里默默将其推向上市更是千难万险，原创新药的艰辛可见一斑。正是因为原创新药相比Me-too、Me-better等1类新药研发难度更高，研发过程中适应症选择、靶点验证更加曲折，原创新药更应重视专利保护问题，在药品开发过程中结合研究结果及适应症选择通盘考虑专利申请策略。

附表——盛诺基在研产品一览表(摘自盛诺基招股书)