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CAR-T细胞疗法针对血液瘤已经发挥出了卓越的治疗成果，其大大延长了多种晚期血液瘤患者的生存期，如急性淋巴细胞白血病 (ALL) 和多种淋巴瘤。CAR-T之所以能在这些肿瘤中发挥出如此好的疗效，是因为这些血液瘤有着非常明确的治疗靶点。

对CAR-T细胞治疗而言，找到癌细胞特异性靶点是最主要的一步。这个靶点需要在癌细胞中高表达，以保证CAR-T细胞可以有良好的靶向性，同时在正常细胞中最好不表达，以避免CAR-T细胞误伤正常细胞，产生“On-target but off-tumor”毒性。

目前，在ALL中找到的CD19靶点以及在多发性骨髓瘤（MM）中找到的BCMA靶点都有着良好的靶向性，但并不是所有的血液瘤都可以找到这样的靶点。急性髓系白血病 (AML) 就是比较棘手的那种。

AML起源于骨髓细胞，因此和健康骨髓之间有许多抗原重叠，尽管目前也找到了一些治疗靶点，比如CD123、CD34、CD33等，但遗憾的是这些靶点在正常的造血干细胞或淋巴祖细胞中也会表达。表位工程化（Epitope engineering）是解决这一挑战的可能方案。

近期，来自Dana-Farber/波士顿儿童癌症和血液病中心首席研究员、哈佛医学院儿科助理教授Pietro Genovese博士团队证明，用于骨髓移植的供体来源造血干/祖细胞（HSPC）的表位工程化，赋予了造血谱系对CAR-T细胞或单克隆抗体的选择性耐药性，而不影响蛋白质功能或调节。这使得过继免疫疗法安全靶向正常组织中也存在的肿瘤相关抗原成为可能。相关成果于8月30日发表在Nature杂志上。

概括来说，这种策略能够靶向对白血病癌细胞生存至关重要的基因，而不管HSPC上的共同表达如何，从而降低肿瘤免疫逃逸的风险，产生具有低on-target/off-tumor毒性的强大的抗白血病功效。

这项研究集中在三个表位上：IL-3受体的α亚基（IL-3RA；也称为CD123）、KIT（也称为CD117）和FMS样酪氨酸激酶3（FLT3；也称为CD 135）。这些表位在正常造血发育的不同阶段表达，超过75%的AML病例具有这些表位。它们在AML细胞上的过表达与较低的总生存率和造血干细胞移植（HSCT）后较高的复发率有关。

研究人员使用文库筛选和表位定位来寻找阻止治疗性单克隆抗体与FLT3、CD123和KIT结合的氨基酸变化。然后，他们改进了一种碱基编辑技术，将这些变化引入CD34+HSPC。编辑后的CD34+HSPC仍然可以保持长时间植入并分化为各种类型细胞。HSPC中的FLT3、CD123和KIT可以被编辑以防止基因敲除并保持正常的蛋白质表达、调节和细胞内信号传导。

进一步研究证实了CAR-T细胞治疗后表位编辑的造血系统的耐药性，与此同时还消除了患者来源的AML异种移植物。此外，研究人员还证明了HSPC的多重表位工程化的可行性，这可以提高免疫疗法对许多靶点的疗效，而不会在其他身体区域造成不良影响。

虽然改善AML治疗是该研究的主要目的，但复发的CD19 B细胞ALL和T淋巴细胞白血病，其安全抗原有限，也可能受益于表位工程化治疗。另外，超过80%的胃肠道间质瘤、结直肠癌癌症、小细胞肺癌和黑色素瘤与KIT突变有关。从理论上讲，工程化HSPC的自体移植可以使KIT靶向的非血液瘤治疗更有效。

总之，当on-target/off-tumor毒性是成功临床转化的关键限制因素时，HSPC的表位编辑可以实现更安全、更有效的免疫治疗。

值得一提的是，8月31日，Carl June和Saar Gill团队在Science Translational Medicine上发表了类似的研究成果，他们开发了一种表位编辑的方法，以克服靶向CD45可能带来的血细胞减少甚至危及生命的副作用。表位编辑改变了一小部分CD45分子上与CAR结合部位的结构，刚好使CAR-T细胞无法识别它，但它仍然可以在血液免疫系统中正常发挥作用。这一发现使CD45靶向的CAR-T细胞和双特异性T细胞接合器能够安全有效地用于血液系统恶性肿瘤的普遍治疗。期待这种联合治疗策略的进一步进展，带来更多好消息。

参考资料：

1# Improving CAR T-cell and monoclonal antibody treatment through epitope editing（来源：medical press）

2# Gabriele Casirati et al, Epitope editing enables targeted immunotherapy of acute myeloid leukaemia, Nature (2023). DOI: 10.1038/s41586-023-06496-5

3# Base Editing Tweaks HSC Epitopes for Targeted Immunotherapy（来源：GEN）