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又一款进化为重磅炸弹的孤儿药：Ayvakit

在美国，约有22000人患有一种罕见的慢性病症，称为惰性系统性肥大细胞增多症（indolent systemic mastocytosis）。这种疾病可能表现为多种症状，从皮肤问题到过敏性休克再到认知障碍。不仅如此，它的诊断同样非常具有挑战性，不能准确地诊断也导致了这种罕见病对患者健康的巨大的挑战。

2023年5月22日，FDA批准了首个惰性系统性肥大细胞增多症的治疗药物：Blueprint Medicines的Ayvakit（有效成分为avapritinib, 选择性酪氨酸激酶抑制剂）。对于之前只能治疗特定症状而无法治疗疾病的小众患者群体来说，avapritinib的出现是一个里程碑式的时刻。

Ayvakit是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制KIT和PDGFRA突变干扰惰性系统性肥大细胞增多症的病理过程。相比传统的治疗方法，Ayvakit能够直接作用于疾病的根本原因，而不仅仅是症状的控制，因此被认为是一种革命性的治疗手段。

图1：Ayvakit

在2月份刚刚结束的Blueprint Medicines的2023年第四季度收益电话会议上，他们宣布已经有超过1000名惰性系统性肥大细胞增多症的患者接受了Ayvakit的处方。Ayvakit 在2023第四季度实现了 7100 万美元的销售额。这一数字环比增长 31%，超出华尔街预期 8%。Ayvakit的年费用大约为44.5万美元，2023年仅半年多的时间便带来了2.04亿美元的收入，几乎是2022的1.1亿美元的两倍（avapritinib在2020年1月9日针对胃肠道间质瘤首次获批）。Ayvakit收入增长主要是由于惰性系统性肥大细胞增多症领域带来的新处方。

Blueprint在收益报告中宣布，预计2024年Ayvakit的产品收入将在3.6亿至3.9亿美元之间，并且预计未来几年这一数字会不断增长。虽然针对的是罕见病市场，但Blueprint认为其价值将超过20亿美元，之前的预测峰值为15亿美元。

罕见病药物何以成为重磅炸弹？

罕见病药物尽管面对的患者群体很小，但它们能够成为重磅炸弹的现象确实反映了一些重要的现实和趋势，其中包括：

● 市场的特殊性和潜力：尽管罕见病市场的患者群体小，但这些患者通常面临着严重的健康问题，且在治疗需求上具有高度的专业性和紧迫性。因此，针对这一特殊市场的药物往往能够获得较高的售价，并且患者对于有效治疗的需求驱动了市场的潜力。虽然罕见病药物的年销售额通常无法与大众药物相比，但它们在小而特殊的市场中仍然可以获得可观的收入。

● 创新和专业性：由于罕见病药物面向的患者群体相对较少，因此制药公司通常需要在研发和生产过程中投入更多的资源和精力，以确保药物的独特性和有效性。这意味着罕见病药物往往具有更高的创新性和专业性，这些特质使得药物能够在市场上建立起良好的口碑和品牌形象，进而吸引更多的患者和医生选择使用。

● 医疗保险和政府支持：鉴于罕见病患者通常面临着高昂的医疗费用和长期的治疗需求，许多国家的医疗保险和政府机构都会对罕见病药物提供一定程度的补贴和支持。这种医疗保险和政府支持有助于降低患者的经济负担，增加了药物的市场需求和销售额。

● 定价策略：针对罕见病药物，制药公司往往会采取较高的定价策略。这主要是因为研发罕见病药物的成本通常较高，而且市场需求相对有限，因此需要通过较高的售价来弥补研发成本和确保盈利。

定价优势是促使罕见病药物成为重磅炸弹的非常重要的因素。这一点可以从2023年CDER批准的新药价格对比中见微知著。

2023年获得CDER批准的新药中，已公布价格的罕见病药物每年平均标价为448738美元，非罕见病药物平均价格91859美元。两个组别通过unpaired t test进行统计学分析，得到的P-value为0.0003，说明两个组别具有统计学显著差异：即罕见病药物平均价格高于非罕见病药物价格，且具有统计学显著性（表1）。

表1. 2023年CDER批准药物中罕见病vs非罕见病价格对比分析（数据来源：CPHI制药在线）

罕见病重磅炸弹为什么更能抵抗竞争

罕见药一旦披上了重磅炸弹的外衣，似乎具备了抵抗竞争的超能力，这也是Blueprint对于未来保持乐观态度的背书之一。Ayvakit是第一个，也是目前唯一一个获得FDA批准的治疗，未来很可能会面对针对相同罕见病适应症的新药竞争。但Blueprint仍然上调了他们预计的Ayvakit峰值销售额，这并非无视管线候选药可能带来的竞争。

重磅罕见病药物对于竞争的抵抗能力似乎要强于其它重磅炸弹。例如Incyte 的骨髓纤维化药物 Jakafi 和阿斯利康的 C5 抑制剂 Soliris之间的竞争。尽管 Jakafi 最初获得 FDA 批准是在 12 年前，但尽管有竞争对手Soliris推出，Jakafi的收入仍在不断增长（图1）。Jakafi在2023年第四季度的销售额达到了6.95亿美元，将2023年全年销售业绩扶上了26亿美元的高水位，同比增加8%。

图2. Jakafi年度净销售额走势图。（图片来源：Seeking Alpha）

一旦罕见病药物壮大为重磅炸弹，它们相比一般重磅炸弹药物更能抵抗竞争的原因可能包括以下几个方面：

● 市场垄断性：罕见病药物往往面向患者数量较少的罕见病，市场规模相对较小，同时由于专业性较强，需要具备特定的技术和研发能力。因此，一旦一款罕见病药物成功打入市场并建立了良好的口碑，就会形成市场上的垄断地位，其他竞争对手难以进入或者竞争力较弱。

● 医疗需求和患者忠诚度：对于患有罕见病的患者来说，药物往往是唯一的治疗选择，因此他们对药物的需求和依赖性很高。一旦患者建立了对药物的信任和忠诚度，很少会轻易改变治疗方案，这为药物的长期稳定销售提供了可靠的保障。

● 市场定价和医疗保险覆盖：针对罕见病药物，由于市场需求相对不够强劲，制药公司通常会制定较高的药价以弥补研发成本。同时，由于对罕见病的医疗保险覆盖率较高，患者更容易支付高昂的药价。这样一来，即使药价较高，也不会对药物的销售额造成过大影响，从而增强了药物抵抗市场竞争的能力。

罕见病重磅炸弹引发的讨论

在《美国医学会杂志》（JAMA）上发表的一篇研究论文，专门针对罕见病药物和重磅炸弹之间的关联性发表了观点。

该论文在回顾从2008年到2016年的315种药物中，发现有83种（26%）最初被指定为孤儿药物的产品。这些孤儿药物的五年净销售额中位数为7.19亿美元，非孤儿药物为8.12亿美元。两者之间相差无几。

为什么罕见疾病药物可以同样有利可图呢？研究发现，从2008年到2018年，孤儿药物的上市价格是非孤儿药物的七倍。即便如此，美国的《孤儿药物法》中依然对孤儿药开发给予了明显的激励措施，例如税收抵免。这些税收抵免，在2015年节省了生物制药公司超过1亿美元的开发费用。美国国会最近还再次授权，从2023年到2027年，拨款3000万美元用于资助罕见疾病或情况的药物开发成本。

然而孤儿药巨大的盈利模式使得政策制定者开始考虑孤儿药是否真的需要额外的政策扶持。不断涌现出来的“寒门新贵”，也就是那些享受了政策扶持，以孤儿药身份上市，最终却成为重磅炸弹级别的药物，它们的超高定价，以及带给公共医疗健康保健计划的巨大成本压力，可能会令有关什么样的孤儿药才具有享受政策优惠的讨论继续深化。

参考资料：

[1] Jennings, K. et al. InnovationRx: Blueprint Says Its Rare Disease Drug Could Be A Blockbuster. Forbes. 21. 02. 2024.

[2] Conroy, R. FDA Approves Avapritinib in Indolent Systemic Mastocytosis. Cancer Network. 22. 05. 2023.

[3] FDA Approves Ayvakit. Drug.com. 09. 01. 2023.

[4] INCY.OQ - Q4 2023 Incyte Corp Earnings Call. 14. 02. 2024.

[5] Krebs Qin. 从600美元到180万美元，2023年FDA上市新药价格深度分析。CPHI制药在线。24. 01. 2024.

[6] Brennan, Z. When orphan drugs are blockbusters: Researchers call on Congress to make companies pay back tax credits. Endpoints News. 09. 05. 2023.