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“iMeta观察” ：

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肥胖或将成为影响人类健康的第一大病。世卫组织曾警告称，肥胖是200多种疾病的危险因素，也是导致人类死亡的主要风险点之一。

根据世界肥胖日官网数据，到2035年，预计全世界将有19亿肥胖人群。巨大的市场需求促使肥胖药物成为当前新药研发领域最为重要的方向之一。

由于司美格鲁肽在近年来的爆火，GLP-1类药物也随之遍地开花。曾有媒体报道称，2023年上半年已经有722项GLP-1R项目正在申报途中。靶点扎堆，赛道拥堵，百亿级减肥市场还有哪些新的发力点？

4月27日，第二届中国糖尿病和代谢性疾病药物器械创新研发大会在成都举办。会上，来自临床、跨国药企和国内药企的专家针对肥胖新药研发给予回应。围绕临床需求，专家提出减脂保肌、开发潜在联合激动受体、口服替代和延长给药周期四大发力点，并结合相关在研新药展开前瞻分析。

减脂保肌，补全GLP-1

数据统计显示，以国际通用IBM指数标准来看，我国超重人口（IBM24-27.9）比例为33.9%，肥胖（IBM≥28）比例为13.7%。

但从另一个角度来看，我国的肥胖形式已经十分严峻。

一位来自代谢病领域的权威临床专家介绍，一项纳入1989年至2011年中国健康与营养调查的数据显示，中国男性腹型肥胖患病率为43.15%，女性则为50.75%。中国肥胖问题管理已然刻不容缓。

脂肪过多和异位脂肪分布是肥胖的重要病理生理机制。脂肪扩张能力饱和或皮下脂肪组织无法扩张则会导致心血管疾病风险提高，以及2型糖尿病等。对15项前瞻性研究数据的meta分析表明，腰围每增加1cm，未来患脑血管疾病的风险就会增加2%。

针对性的减少异位脂肪，正是GLP-1的短板所在。司美格鲁肽的STEP-1研究显示，入组患者减轻的体重约40%来自于去脂体重（其主要成分为骨骼和肌肉）的损失。因此，使用GLP-1药物后如何避免肌肉流失，减脂保肌成为新药研发的着力点之一。

目前，礼来、凯莱英等多家药企已经着手进行布局，探寻潜在的增肌减脂靶点。

多受体激动剂突破有效性和安全性瓶颈

根据2024世界肥胖地图预测，2030年，全球将有半数成人超重或肥胖。在可预见的时间里，超重肥胖患者的治疗将成为未来临床亟待解决的问题。目前，以司美格鲁肽为代表的GLP-1类药物仍需依靠增大剂量应对大幅减重，如何安全有效突破瓶颈，本次大会上，一位来自跨国药企的负责人介绍了多受体激动剂的相关研究。

人体体重调节系统受到众多激素的调节，单个受体的激活往往疗效有限，因此为带来突破性的减重疗效，往往需要同时激活多个受体。与GLP-1单受体激动剂相比，多种代谢激素的单分子多激动剂已显示出更好的代谢作用。与此同时，基于脑肠轴信号的间接通路，可避免直接激活中枢神经激素受体靶点可能造成的安全性隐患，可提供安全和特异性的体重调节。

由礼来开发，去年11月在美国获批减重适应症的替尔泊肽就在减重幅度上有了明显的提升。作为GLP-1/GIP双受体激动剂，替尔泊肽不仅提供GLP-1R本身降低体重和减少食物摄入量的效果，还补充了GIPR提供的代谢效果，如止吐和增加脂肪细胞储存能力。替尔泊肽15mg每周一次治疗72周后减重降幅为22.5%。礼来的另一个在研新药瑞他鲁肽还叠加了胰高血糖素，最高剂量的治疗方案将肥胖患者的体重在48周内降低了24%。

此外，并发症的治疗也是药物研发需要考虑的重点。

多项研究显示，肥胖与包括心脏代谢疾病在内的多种并发症相关。根据2015 年全球疾病负担肥胖研究协作组研究报告显示，BMI每增加5kg/m2，可显著增加糖尿病、心血管疾病、慢性肾病、部分恶性肿瘤的发生风险。基于美国电子病案系统的90万商保成人的真实世界横断面研究显示，美国肥胖人群最常见的6种肥胖相关合并症为：高血压（33.3%）、骨骼肌肉疼痛（32.8%）、高脂血症（30.4%）、2型糖尿病（14.5%）、心血管疾病（12.5%）、胃食道反流性疾病（10.2%）。

专家建议在药物研发过程中，着重考虑改善血糖、血压、血脂，改善肥胖相关合并症如代谢功能障碍相关性脂肪肝炎（MASH）、睡眠呼吸暂停综合征（OSAHS）、心血管和肾脏结局等。

此外，专家学者还讨论了对于肥胖的长期管理。减重并不是一蹴而就的治疗，反弹更是大量患者面临的挑战之一。在长期用药以维持减重的情况下，专家们提出，延长给药时间，并用口服替代注射给药方式，可以提升患者的依从性，减免反弹的出现。

目前，已经上市的口服司美格鲁肽生物利用率非常低，给药时的要求也相对较高，要求晨起空腹，且服药后至少半小时后才可进食。此外，口服在研的药物还有Orforglipron与Amycrtin。其中Orforglipron具有非肽类优势，在胃肠道不容易被分解，可以与食物一起服用。

作者：伍迪