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近年来，生物科技和制药领域出现了一个明显的势头，即逐渐将资产开发从肿瘤学产品向免疫学方向转移，很多大型制药公司也在运作这样的战略部署，包括赛诺菲。

“精兵简政”

赛诺菲正在部署精简和重组，其核心目标就是筹集新一代免疫学产品开发需要的现金。具体策略包括剥离2022年以10亿美元收购的免疫肿瘤产品开发公司Amunix Pharmaceuticals,Inc.资产、美国疫苗商业业务重组，以及关闭2021年收购的NK细胞疗法开发公司Kiadis Pharma。

Kiadis Pharma是赛诺菲三年多前以3.5亿美元的价格收购的公司。Kiadis最初是因其针对急性髓性白血病的NK细胞疗法有前景而购买的。在赛诺菲探索了各种选择但未找到可行的前进道路后，宣布关闭Kiadis业务而不是剥离该业务。此举反映了赛诺菲优先考虑其管道和重新分配资源的更广泛战略，特别是在肿瘤学成本高、临床试验成功率低的充满挑战的研发环境中，将重点从肿瘤学转向免疫学。

赛诺菲又在最近削减了与IGM Biosciences,Inc.于2022年签署的合作，仅专注于开发三种用于免疫学和炎症的IgM激动剂抗体，IGM则回收了三个肿瘤学资产。IGM Biosciences也同时宣布，其与赛诺菲全球独家合作协议的重点，现在将转向开发仅用于免疫学和炎症适应症的免疫球蛋白M(IgM)激动剂抗体。根据最新合作协议条款，IGM将负责领导三个免疫学和炎症靶点的研发以及I期临床，之后赛诺菲将接管开发和商业化以及这些活动的所有相关费用。

赛诺菲近期也再次宣布裁员，作为重整期美国疫苗部分的第一板斧，但具体裁员计划和人数尚未透露。赛诺菲最近公布了一项新的成本削减举措，计划从2024年到2025年底节省高达20亿欧元。

赛诺菲所有的这些举动都在显示，虽然他们并没有也不可能放弃肿瘤学，但免疫学开发已经占据了相当重要的位置，甚至有些癌症资产的开发优先度受到了影响。

升级重磅炸弹

针对慢性阻塞性肺病(COPD)的抗IL-33抗体itepekimab的重要性在赛诺菲内部得到了高度的肯定，而赛诺菲的上市资产Dupixent（dupilumab）针对COPD的sBLA申请很可能在今年上半年获得FDA批准，其PDUFA日期为2024年6月27日。

在过去的十年中，越来越多的证据表明慢性阻塞性肺病和自身免疫之间存在联系。临床样本研究表明，慢性阻塞性肺病患者的血清中存在自身抗体，其中一些抗体与特定的疾病表型相关。Dupixent有望通过阻断IL-3和IL-4细胞因子来靶向其潜在的炎症途径。

Dupixent是赛诺菲与再生元合作开发的药物，2023年为赛诺菲带来了107.2亿欧元的收入，用于治疗一系列2型炎症驱动的疾病，包括特应性皮炎、哮喘、伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎、嗜酸性粒细胞性食管炎和结节性痒疹。

如果FDA今年能够批准超级重磅炸弹Dupixent的sBLA申请的话，它将成为第一个治疗慢性阻塞性肺病的生物制剂。

仅在美国就有约30万患有2型炎症的慢性阻塞性肺病患者。慢性阻塞性肺病是全球第三大死亡原因，每年有320万人死于该病，而且很长一段时间没有任何创新。

对于Dupixent针对COPD的获批前景以及预期的市场表现，GlobalData的分析师在一份声明中表示：“慢性阻塞性肺病后期市场看起来非常有前途。Dupixent的作用机制和临床数据可能会促进他们年内进入市场。”

Dupixent的III期研究BOREAS在2023年5月发布的数据表明，将Dupixent添加到标准护理中可以在52周内将中度或重度病情加重减少30%，还可以增强肺功能和健康相关的生活质量，同时降低症状严重程度。在另一项III期研究在NOTUS中，Dupixent在52周的随访中使中度或重度急性加重减少了34%，同时还改善了肺功能。

3款PIP免疫资产

赛诺菲免疫学产品管线的特殊之处，在于他们拥有3款PIP（Pipeline-In-a-Product）资产。所谓PIP，是特指那些自带管线的产品，也就是潜在针对广阔适应症的药物。从退位的老药王Humira到登基的新药王Keytruda，都是这种自带一整条管线的药物，获得了FDA的两位数批准。赛诺菲管线中潜在的PIP免疫产品包括amlitelimab、frexalimab和口服活性TNF阻滞剂SAR441566，每种药物的峰值销售潜力都超过50亿欧元。

Amlitelimab的最新IIb期临床结果支持其维持特应性皮炎（AD）最佳反应的潜力，使用amlitelimab治疗28周后，AD体征和症状持续改善。使用52周的患者的安全性与amlitelimab 24周的数据一致，表明该药物具有良好的耐受性。Amlitelimab通过阻断OX40L（一种非T细胞消耗机制）来调节免疫反应和持久的疾病控制。Amlitelimab是赛诺菲领先免疫学产品线中12种潜在重磅药物之一，一项2期哮喘研究预计将于2024年下半年获得结果，另外三项2期研究预计将于年底启动。赛诺菲针对amlitelimab的慢性炎症性疾病适应症研究包括特应性皮炎、哮喘、化脓性汗腺炎、硬皮病、乳糜泻和脱发。

赛诺菲第二项免疫学PIP资产frexalimab在4月17日也公布了多发性硬化症的II期数据，验证了其具有高持续疗效的潜力。数据支持frexalimab成为复发性多发性硬化症的潜在首创新药的非淋巴细胞消耗疗法。赛诺菲已启动frexalimab治疗复发性多发性硬化症和非复发性继发进展性多发性硬化症的全球3期研究。

Frexalimab是第二代性抗CD40L抗体，可阻断共刺激CD40/CD40L通路，该通路对于T细胞/B细胞和巨噬细胞/小胶质细胞和树突状细胞的激活以及功能至关重要。通过这种独特的上游作用机制，frexalimab有潜力解决多发性硬化症中的急性和慢性神经炎症，而不会导致淋巴细胞耗竭。

赛诺菲的第三款潜在PIP药物SAR441566针对的也是涉及免疫系统的疾病，包括炎症性肠病、类风湿性关节炎和斑块状牛皮癣。它是一款小分子口服TNFR1抑制剂，通过改变可溶性TNFα三聚体的结构来发挥作用，从而阻止TNFα与TNFR1结合，但不会干扰TNFα与细胞膜结合的信号传导。这一机制使得SAR441566能够在降低感染风险的同时提高疗效，堪比抗体药物。

TNF是一种26kDa II型跨膜蛋白，在炎症性疾病中发挥关键作用。它可以与两种I型跨膜受体TNFR1和TNFR2结合，并对免疫系统产生不同的影响。TNFR1主要负责促进炎症反应。因此，阻断TNF与TNFR1的结合是SAR441566控制炎症的重要治疗策略，但比TNF生物制剂更安全。

赛诺菲目前的管线中，包含34个涉及免疫和炎症的项目，其中很多具有成为重磅炸弹的潜力（表1）。

表1 赛诺菲免疫和炎症管线潜在重磅炸弹资产

数据来源：赛诺菲历年年报

如果赛诺菲的这些免疫资产，最终能够成功撞线并且实现预测销售峰值的话，它们将有望带来每年超过300亿美元的收入（包括Dupixent），这也许就是赛诺菲缩减肿瘤学开发而主攻免疫学领域的重要动力之一。

Ref.

1.Wen,L.et al.Autoantibodies in Chronic Obstructive Pulmonary Disease.Front Immunol.2018;9:66.

2.Press Release:New Phase 2b results for amlitelimab support potential for best-in-class maintenance of response in atopic dermatitis.Sanofi Press Release.23.02.2024.

3.Press Release:New 48-week frexalimab phase 2 data support potential for high sustained efficacy in multiple sclerosis.Sanofi Press Release.17.04.2024.

4.Grogan,K.Sanofi Skates To Where The Puck Is With Immunology.Scrip.19.04.2024.

5.Grogan,K.Sanofi Prepares Pulmonologists As Dupixent Nears COPD Finishing Line.Scrip.18.04.2024.

6.Ra,J.IGM and Sanofi collaboration will pivot to immunology and inflammation.Pharmaceutical Technology.14.04.2024.

7.Sanofi to Close Kiadis Division Amid Pipeline Prioritization.Health Economy.09.04.2024.

8.Malanac,T.COPD Market Poised for‘Paradigm Shift’with Potential Approvals in 2024:GlobalData.BioSpace.27.03.2024.