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前言

当出海成为必选项！70亿的市场一定比14亿的市场大，这是很多时候行业的人都会去讲的一句话。

正如深蓝观的一篇文章中所言：医药行业这两年聊出海聊得格外多，一方面是支付端改革带来药企“躺着赚钱”的情况逐渐消失，加上未盈利企业上市的窗口收缩，资本望而却步，这也给市场规模带来了压缩。因此，变相倒逼资本对双创项目做出更挑剔的投票；另一方面，当下药品的质量背书的确仍然是以美国FDA为权威，中国的药品要拉到其他五大洲卖，得到美国FDA的认同，这似乎是必经之路。所以，其实在“国际化”这个词的出现频率还没那么高时、在“全球化的Biotech”这个概念还没被大部分提的时候，国内一些看得远的制药公司们，如百济神州等都在尝试着做这件事。

2024年6月27日，BiG 10周年主论坛上，一场关于中国创新药在美国临床试验的推进与策略的圆桌讨论异常精彩。讨论嘉宾从临床PI、Biotech和监管机构等不同角度分享了许多insights。

* 以下内容以现场为准，整理可能存在疏漏；观点未经所有嘉宾审核，仅供行业参考交流，观点不代表嘉宾所在公司及单位立场，亦不构成任何投资与用药建议。

讨论嘉宾（左起）

杨大俊：亚盛医药董事长、CEO （主持）

吴一龙：广东省人民医院终身主任

朱   瑞：美国药监局（FDA）高级新药审批官

沈志荣：百济神州副总裁、全球转化研究及转化医学研究负责人

中国企业如何开展全球临床试验才能得到国际认可？

吴一龙：

第一，尽早参与到国际多中心临床试验中去学习。我有两点经验分享，可以保证中国的PI能够更好的融入国际临床试验。第一点，我们要尽早介入，积极参加早期临床试验，因为在业务开发早期的时候问题最多，你表达观点就会得到越多的重视。第二点，在国际舞台上，要利用中国的优势。我们有庞大的病人量，但这不意味着强大。要在临床实验中提出实质性的意见和建议，才能体现我们的重要作用。一个中国的临床的PI如果能够做到这两点，就会慢慢的成长成一个国际多中心的PI。

第二，一定要具有国际视野。国内所有的Biotech，当你刚开始起步的时候就一定要具备国际视野，不能说只做中国市场。如果只做中国人的实验和数据，现今在国际上获得认可的挑战会越来越大。别人会质疑你数据的代表性和创新性。疫情后的国际会议上，许多国际大咖对中国新药表现出高度关注，这是我们走向国际的重要机会。

目前，FDA如何看待中国的临床试验?

朱 瑞：

第一，重视人种多样性。多样性并不是以国家来划分，而是按照人种的比例来划分。美国食品药品监督管理局（FDA）在全球药品监管和申报中具有领导地位，但其审核的重点是确保药物对美国本土人群的有效性和安全性。这意味着提交给FDA的临床数据需要反映美国多样性人群的需求，包括白人、西班牙裔、非裔美国人和亚裔等。

第二，具体情况具体分析。虽然没有严格的比例要求，但试验中的受试者应尽可能代表美国的族裔分布。如果因条件限制，无法完全涵盖所有族裔，需要提供证据证明药物在不同族裔间差异不大，特别是在药物的安全性和有效性方面。

第三，针对不同的疾病标准不一样。FDA对不同疾病领域的要求各不相同。比如有一些疾病目前没有可用药物（如罕见病），那药物获批的门槛就会比常规药物的门槛低。

第四，早期的沟通交流很重要。在FDA的审批过程中，早期交流非常重要。比如在IND（新药临床试验申请）阶段，有一个30天的安全性评估期。这期间会提出一些问题，就需要注册人员和研发人员有一个比较准确和正确的解读，来解决FDA一些医学层面的疑虑，确保临床实验顺利进行。

杨大俊：

据我所知，FDA的人种多样性标准与ICH的标准要求不同。比如关于非裔美国人，FDA只接受临床试验中在美国入组的非裔美国人，不接受在非洲入组的。所以我认为FDA强调的人种多样性，更多指的是在美国范围内的人种多样，主要基于两点考虑，第一是不同国家地区的治疗方案不一样，第二可能是不同国家地区的饮食习惯不一样。以鼻咽癌为例，在中国的华人与在美国的华人的发病原因可能不完全一样。在中国可能更多的跟EB病毒有关，而在美国却不是。

吴一龙：

我曾经有一段时间是ICH 17的参与人员，其中有章节就说到国际多中心临床试验的代表性问题。当时规定多样性并不是以国家来划分，而是按照人种的比例来划分。如果按照国家来划分的话，大家都知道现在美国做临床入组是最困难的，几乎很少有美国人参加比较大型的临床试验。

至于非裔美国人，是非常特殊的，现在有很多临床研究显示参加临床试验的美国非裔的寿命都有非常大的不同，更不用说与非洲本土人去比较。所以在这种情况下，非洲本土人的临床数据不可能代表美国非裔的实际情况。好在现在几乎全球的临床试验都没有用非洲本土人来做，所以这个问题其实也不是一个主要问题。

百济神州在开展

全球临床试验中的心得和体会

沈志荣：

第一点，立项的时候应该以终为始。正确的立项是成功的一半，就像农民种庄稼一样，如果等市场反馈后再决定种什么，可能已经错过了最佳时机。所以在立项阶段就需要更多的去了解后期临床的需求，市场的需求到底是什么？你是填补空白，还是要做一个比别人更好的产品？在工业界研发做立项的科学家大多来自实验室，有一些相对缺乏后期临床和商业化的知识，因此早期就应咨询资深的临床专家，确保项目有实际的临床需求。

第二点，在早期临床开发阶段有两点很重要。第一，关于PoC的判断。现在大家都做Me better，Best in class, First in class，关键点是怎么判断有没有达到PoC。因为早期临床人数太少，所以仅仅靠早期临床试验的疗效数据，比如ORR或者PFS是很难判断的。这个时候就需要做更多的Biomarker或者PK/PD方面的研究，看到疗效和biomarker的变化是呈相关性的，从而做出判断。第二，关于剂量选择。FDA非常关注剂量优化，怎么选剂量？是通过疗效还是安全性？包括PK和PD是不是有剂量相关性。以及不同的适应症能否用同一个剂量，这个疾病的特征是不是能够论证在另一个疾病可以用同样的剂量。

第三点，药物联用的CoC (Contribution of Component)的确定。尤其是当下药物联用越来越普遍，当我们研究药物A和B联用对标标准治疗时，如果A和B都没有被批的情况下，很难去获得的A药的贡献率和B药的贡献率，如果去做额外的临床试验可能需要花费上百万美元。所以在早期临床方案设计中就要提前考虑CoC，比如可以通过对比A、B和A+B方案来进行。

第四点，临床试验人种代表性的问题。大家现在都开展国际多中心临床试验。如果将来打算在很多国家申请上市，那III期临床试验入组人群该如何分布？不同监管机构对人群的百分比和数量要求是不同的，这就要求注册团队和临床团队通过和不同的监管机构交流，找到一个优化的人群分布比例，通过调整样本量，用不同的数据去支持，使得能够满足各国监管机构的要求，否则可能需要做额外的临床试验才能在某个国家获得批准。

第五点，关于伴随诊断和MRD。大家可以看到所有的PD-1的临床试验，PD-L1的诊断是非常重要的一个点。除了药物本身之外，伴随诊断也是个护城河，如果制药公司同时也拥有伴随诊断的权益，如果不授权竞争对手使用，那么竞争对手要在同样的富集人群中证明优效也是非常挑战的，所以伴随诊断也是临床试验中非常需要关注的点。

另外，我认为微小残留病变（minimal residual disease，MRD）未来在可能是非常重要的一个终点指标，因为刚刚FDA通过ODAC meeting讨论，支持可以通过MRD作为终点加速批准多发性骨髓瘤的药物，原因是现在的药物治疗效果越来越好，生存曲线越来越长，导致有可能临床试验需要十年才能看到OS的统计差异。那这种情况下通过MRD，可以早一点拿到差异化的数据来获得批准。当然MRD最终普及还面临几方面的挑战，第一在其他肿瘤领域如实体瘤和CLL领域，需要足够的数据让FDA或CDE相信MRD与临床获益是相关的，第二，操作层面也存在挑战，当开展全球多中心临床试验的时候，临床样品用同一个Assay去检测是有挑战的，因为有极少的MRD检测的诊断企业具备全球化的服务能力。

第六点，商业化场景和临床试验可能不同。商业化过程中，病人的依从性和用药方便性非常重要。例如，如果一种药从口服小分子变成需要频繁注射，如果病人需要长途跋涉去医院，这对商业化推广极为不利。而如果一种小分子药物能在方便性和疗效上与注射药物相媲美，其市场优势更大。采用缓释制剂技术，使注射频率降低，如两个月、三个月，甚至半年或一年一次，都能在商业化过程中产生显著优势。

肺癌还有什么好的靶点可以选择？

吴一龙：

第一，从临床需求角度出发选靶点。肺癌有两个未满足的临床需求。第一是肺癌脑转移的问题，如果能够找到引起脑转移的通路以及靶点，那这是一种开发FIC的思路。第二点，耐药的问题，只有耐药越迟发生，药物的效果才越好。所以研发人员要去研究产生耐药的机制，改造现有化合物，这也是一个开发FIC的思路。

第二，关注靶点相关的Biomarker。ADC在HER2靶点上的应用取得了显著成功，从临床医生角度来看，HER2是一个肿瘤驱动基因，所以Her2 ADC可以起到双重作用，既能抑制驱动基因，又把细胞毒素带进去。然而， Trop2靶点不是肿瘤驱动基因，则仅起到导向作用，并未表现出同样的成功。因此，将来在开发ADC时，应慎重选择靶点，仅仅靶向一个特异性表达的靶点，这种策略会越走越窄。此外，Biomarker的选择也是关键。例如，ASCO的报告显示，高表达Trop2的患者对治疗有显著反应，这提示我们在未来的临床研究中，应重视靶点的表达水平和Biomarker的选择。

第三，关注同靶点其他Modality进展。虽然HER2目前是一个热门领域，但我们也要看到，未来它可能被更优的疗法终结，特别是小分子HER2抑制剂正在展现出强大的功能和安全性。即使现有ADC疗效相当，但由于更便利的使用方式和更小的毒性，小分子药物可能在市场上更具竞争力。因此，药物开发不能仅着眼于眼前，还需要全面考虑各个方向的潜在竞争和发展趋势。

朱 瑞：

关于临床实验设计里面涉及到biomarker，有一个丰度的概念，1%到50%它是一个组，50%到100%它是另一个组，也就是说那些可能没有基因突变的患者也会被入组，为了在后期做回顾性分析，通过分析这些亚组找到一些趋势，看药物对哪些亚组有效，这也是比较有效的筛选过程。

中国和全球患者相对于注射药物

是否都倾向于使用口服药？

吴一龙：

是的。我们举一个例子，奥希替尼联合化疗比单用奥希替尼的PFS提高了8个月。但是试验结果公布之后，国外患者都在想，现在用口服药物可以正常的工作生活，如果加一个化疗药物，那每三周患者要到医院打针，同时还要经历两周左右化疗带来的痛苦，只为增加8个月的PFS，到底值不值。在中国我们也做了统计，即使PFS能够延长8个月，75%的患者都不选这个方案。

另外国际肺癌协曾经就患者的心声专门登了一期，结论也是一样。今天患者对肺癌的治疗更加关注：我和我的家庭相处还有多长时间，治疗会不会影响伴侣的工作，治疗会不会影响我去陪父母过生日。如果因为治疗使得患者不自由，他们并不认为这是一个好的选择。所以这就是现在大家对治疗的态度。

皮下注射相对于静脉注射的必要性和优势

沈志荣：

现在抗体药越来越多开发皮下制剂。其原因是在于像美国和还有一些新兴市场国家，没有中国这么多的医生资源和护士资源，此外输注室空间有限，而抗体输注需要一小时或更久的时间，同时还要观察副作用。但如果皮下制剂花2-5分钟在门诊注射就可以完成，这样可以在医疗资源有限的情况下治疗更多的病人。因此，在新兴市场国家以及美国等国家，皮下注射制剂的开发正在蓬勃发展。现在单抗双抗等生物药可以通过通过高浓度制剂或透明质酸酶联合制剂的方法开发皮下制剂。如果单独通过高浓度策略开发，要求在早期CMC阶段就得考量抗体的性质是否支持。因为如果抗体的理化性质不行，没法达到高的浓度，也就没有办法通过这个策略开发成皮下制剂。

朱 瑞：

我补充一个皮下注射和静脉注射相比的优势，考虑到了病人长期静脉注射，有的时候血管比较脆弱，可能也经受不住更多的继续治疗，所以他需要一个皮下注射的替代方式。

关于“同情用药”，有哪些途径？

吴一龙：

同情用药一般指一种治疗的药物或者治疗措施，已经通过了一定的临床实验，证实在临床上有效，但是没有批准上市。在批准上市之前，可以由药厂发起，在得到相应部门批准的条件下，在比较大的范围来使用。所以这个时间往往是限制在临床试验完成到药物批准上市这段时间，一旦药物批准上市，同情用药也就终止。

最典型的例子就是易瑞沙，他在中国的注册也比较曲折。当时因为易瑞沙三期临床试验发现在日本人群的效果优秀，提示我们东方人可能对这个药有更好的响应。所以当美国完成了这个试验之后，我们就申请同情用药，在我的中心就入组了一百多例，有效率超过30%。所以等到美国FDA要求撤市易瑞沙，中国和东欧的PI就提出了不同意见，于是就开展了另外一项临床试验，把局面彻底给扭转过来，最终在中国获得批准。所以“同情用药”更多的是在特定的时期，用来探索一些新的临床问题的手段。

沈志荣：

对于未上市的药，有多种渠道可以给患者使用。第一，研究者发起的小规模的IIT研究。第二，同情用药，在一些还没获批的国家，通过同情用药来让患者使用。第三，我们国家在海南自贸区可以使用在国内还没有上市的药物。

从药厂的角度来说，我认为这是社会责任的一部分，不完全是商业问题，因为这些都是非常罕见的疾病或者小人群。

杨大俊：

同情用药在临床上还是比较常见的，但因为同情用药基本都要通过伦理等各种委员会，所以“同情用药”在临床上也非常具有挑战性。

因为不用注册，所以很难查到有多少同情用药的临床试验，但是可以通过很多研究者发表同情用药的文章来了解。

同情用药确实能给我们带来很多启示，因为“同情用药”相对来说是可以选择患者的，灵活性更大。所以有很多研究者也利用“同情用药”的路径，找到一些研究思路，再开展后期的临床研究。

在中国开发的创新药，

如果在美国上市，有什么注意事项？

朱 瑞：

首先是不同人群的基因差异对药物的安全性和有效性的影响，特别是美国重视多样性，因此针对美国市场注册药物需要考虑不同人种基因差异的影响。

其次是美国FDA的注册临床的要求，中国只需要开展一个注册性临床试验，而美国通常需要同时开展两个注册临床试验，且要求结果可重复。针对癌症领域可能有所不同，但对其他疾病领域则需要进行两次相同的试验，并且结果需要可重复。

因此，针对美国市场，除了考虑基因差异，还需满足FDA的注册要求。