NEWS

自2000年，肿瘤信号网络被逐渐阐释、完善，大量分子靶向药物开始临床研究——目前，FCFR、C-Met、HER3、Hedgehog等靶点吸引了不少研究者；而涉及细胞周期调控的靶点，如Aurora激酶、CDK、ChK也有不少在研新药。可见，靶向药物的应用已成为全球抗肿瘤药的重要发展方向之一，且由于某些靶点研究高度集中，因此，选择正确的靶点也成为产品能否成功上市的关键因素。

然而，许多肿瘤疾病并非单一靶点即可治愈，使用同时干预双（多）靶点药物可提高临床疗效，因而研制该类型靶向药物成为抗肿瘤新药的活跃领域。（双靶点药物包括两个受体的调节剂、两个酶的抑制剂或同时作用于酶和受体或作用于受体和通道或转运蛋白的双功能性分子等。）

何为双靶点？

从药物分子设计的角度而言，构建双靶点药物分子可将两个活性分子或其药效团用连接基连接在一起，构成连接型分子；两个活性分子的部分结构或药效团特征相同，可将共同部分融合或并合，形成融合型或并合型分子，可以控制分子的大小和相对分子质量，使得分子结构的药效空间与药代动力学空间有较大的重叠，提高成药的几率。（来源：郭宗儒，药物分子设计的策略：双靶点药物设计，《药学学报》 2009,44（3）：209-218）换句话说，把两种药物在分子层面进行结合，可以避免如两种药品的剂量、比例以及药物间相互作用所产生的问题。

理论上，双靶点药物相对于单靶点药物而言，活性强度或药效更强，但设计双靶点药物分子存在诸多困难。

目前，国内申报的肿瘤创新药基本是国外进入临床后期或即将上市的同一靶点类化合物，即Me-too药物。原创药物开发时间长，对资金和技术要求极高；此外，创新药审批环境大家都懂得。那么，把当前热点靶点进行结合，会不会产生意想不到的效果？

抗肿瘤新药EGFR/Her-2不可逆抑制剂—AMX3009

AMX3009是由安润医药科技（苏州）有限公司研发的化药1.1类新药，适应症为非小细胞肺癌（NSCLC）、乳腺癌和胃癌，目前处于临床前GLP安全性评价。AMX3009具有与靶酶的结合作用不可逆和双重靶点的特点，对激酶和肿瘤细胞株具有良好的抑制作用。

据了解，不可逆EGFR/Her-2双靶点抑制剂能够克服晚期NSCLC耐药性问题，对比吉非替尼，可降低肺癌进展风险和治疗失败风险；联合化疗用于治疗EGFR野生型肺癌，具有较好的长期获益。

吉西他滨-CDK双靶点抑制剂—GI-06

GI-06是由杭州民生药物研究院有限公司的研发的First-in-class 双靶点抗肿瘤药物，暂定适应症为结直肠癌、卵巢癌和黑色素瘤，目前处于临床前研究。该化合物是一种无定型游离碱，在高湿条件下稳定性好。

以GI-06对 N87-Lapatinib耐药胃癌生长抑制评价为例，GI-06高剂量组与吉西他滨注射组相比，肿瘤抑制作用无明显差异，优于拉帕替尼组。GI-06中剂量和低剂量抑制作用也优于拉帕替尼组，且GI-06的3个给药组连续给药未出现明显毒性，对动物体重无显著影响。吉西他滨组动物死亡1只，死亡原因为胃肠道毒性。根据以上试验结果推测，GI-06有潜力替代吉西他滨的临床应用。

投资潜力

虽然双靶点看似比寻找新靶点成功概率大，但仍然面临着两个难题：在生物学上，要确保靶点组合的合理性和在病理过程的顺应性，并使体外活性与体内活性协调一致；在化学上，构建的分子结构的药效学、药代动力学和物理化学性质匹配合理，和谐地整合在一起，是成功研制双靶点化合物的关键所在。

众所周知，常见靶点研发风险低，但市场竞争非常激烈，投资前景明朗回报低。理论上，双靶点较单靶点有更好的临床疗效，但如何把两个已知靶点有效、合理的整合起来，仍是研究者最大的难题之一。一旦在研双靶点新药证实比同类单靶点临床疗效高，相信将迎来广阔的市场前景。

双靶点能否成为未来研发方向需要时间的检验，让我们拭目以待吧！