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3月24日，国家药监局发布的最新批件显示，复宏汉霖PD-1单抗斯鲁利单抗（HLX10）注射液获批上市，用于经过标准治疗失败的、不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（Microsatellite Instability-High，MSI-H）实体瘤。这是复宏汉霖首款获批上市的创新药。

免疫治疗不得不提的生物标志物——MSI-H

了解MSI-H之前，我们先来掌握一个概念：微卫星。这个概念是1993年被提出的，源自科学界对结直肠癌致病基因的探索。当时研究者们采用的方式是直接找不同，对比肠癌组织与正常肠道细胞的基因序列。

研究发现，在一部分肠癌样本中，DNA链的长度比正常细胞短，经过仔细研究发现，其长度变短不是因为删除突变，而是因为DNA链中以几个核苷酸（约1-6个）为单位，串联重复的一种DNA序列出现了缺失，这些患者的临床和病理学特点也比较独特。

研究者们将这种串联重复序列命名为微卫星（Microsatellite），在复制过程中易于滑动而出现错误，因此非常依赖于错配修复系统进行修复。当错配修复系统出现异常时，引起错配修复缺陷（dMMR），不能对微卫星复制错误进行识别和修复而造成微卫星不稳定（MSI），就有可能导致移码突变，引起肿瘤相关基因出现异常，进而诱导癌症的发生和发展。

高度微卫星不稳定（MSI-H）常发生在多个癌种中，如子宫内膜癌、结直肠癌、胃癌、肾细胞癌、卵巢癌等，有研究显示MSI-H在所有癌种中的发生率约为14%，该类患者通常对于免疫检查点抑制剂有较高的应答率，MSI-H也越来越成为预测实体瘤患者免疫治疗效果的重要生物标志物。

若患者被检测出这一肿瘤标志物呈阳性且符合治疗标准，即可进行相应的肿瘤免疫治疗，而不需要按照传统的肿瘤原发灶部位与病理分型对患者进行筛选，符合精准治疗的先进理念，适用癌种范围广泛。

斯鲁利单抗获批MSI-H实体瘤适应证的临床依据

斯鲁利单抗是复宏汉霖自主研发的重组抗PD-1人源化单克隆抗体。在2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会上，复宏汉霖以口头报告形式发布了斯鲁利单抗在经治疗、不可切除或转移性高度微卫星不稳定或错配修复缺陷型（MSI-H/dMMR）实体瘤中开展的II期临床试验数据。

截止到2021年1月9日，试验共入组108例患者，结果显示，客观缓解率（ORR）为38.2%（2例完全缓解，24例部分缓解）；特别关注疗效分析人群中， ORR为31.0%（1例完全缓解，12例部分缓解）。

在次要疗效终点方面，主要疗效分析人群的中位无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及持续缓解时间（DoR）尚未达到，12个月PFS率为61.9%，12个月OS率为81.2%，12个月DoR率为95.7%。特别关注疗效分析人群中，中位PFS为4.2个月，中位DoR及OS尚未达到。

总体而言，斯鲁利单抗在标准治疗失败的MSI-H实体瘤患者中展现了显著的抗肿瘤活性，且具有较好的安全性和耐受性。

差异化布局，斯鲁利单抗有效避免内卷

当前，国内已经上市多款PD-1/PD-L1药物，这个赛道的激烈竞争已经充分反应在各个玩家的适应证布局、医保谈判价格等多个维度上。

作为后来者，斯鲁利单抗选择了差异化的适应证开发策略，将MSI-H实体瘤作为首发之战。目前，国际上仅有Keytruda一款PD-1药物获准用于MSI-H实体瘤，不过该适应证在国内仍处于临床开发阶段。国内市场上，只有思路迪/先声药业开发的PD-L1单抗药物恩沃利单抗在2021年11月获批上市用于对MSI-H/dMMR晚期实体瘤的治疗。

总之，对于“泛癌种”细分赛道，复宏汉霖作为先入者，已经取得了一定的先发优势，未来也就有机会在这个适应证的医保覆盖上抢得先机。

积极布局国际化，适应证覆盖高发大癌种

公司围绕“Combo+Global”（联合治疗+国际化）差异化开发战略，开展了斯鲁利单抗的2项单药及8项联合疗法临床试验，积极就化疗、自有VEGF、EGFR靶点单抗等治疗方案进行免疫联合疗法，不仅全面覆盖了肺癌、食管癌、肝细胞癌、胃癌、头颈癌等高发大癌种，并针对中国的癌症发病人群特点实施差异化临床开发。

其中，胃癌新辅助/辅助领域中PD-1抑制剂相关的探索较少，复宏汉霖聚焦该适应证开展了III期临床研究，在这一细分领域上处于全球领先地位，有望使胃癌患者在前线便从肿瘤免疫疗法中获益。

斯鲁利单抗将在竞争激烈的 PD-1/L1 产品中以差异化优势杀出重围。

国际化方面，斯鲁利单抗在治疗胃癌、鳞状非小细胞肺癌和广泛期小细胞肺癌的研究直接采用国际多中心临床试验，已分别在中国、美国及欧盟等国家和地区获得临床试验许可，并在中国、土耳其、波兰、乌克兰、俄罗斯等国家及地区累计入组约2,000名患者，并推进至临床Ⅲ期阶段。印证了国际市场对产品质量的信心与认可。

已上市产品开始自我造血，公司转向Biopharma指日可待

复宏汉霖前瞻性布局了一个多元化、高质量的产品管线，涵盖20多种创新单克隆抗体，目前已有国内首个生物类似药汉利康®（利妥昔单抗）、中国首个自主研发的中欧双批单抗药物汉曲优®（曲妥珠单抗，欧盟商品名：Zercepac®）、公司首个自身免疫疾病治疗产品汉达远®（阿达木单抗）相继获批上市。

在3月16日发布的2021年业绩公告显示，2021年复宏汉霖营业收入16.83亿元，同比增长186.3%；年度亏损9.84亿元，同比缩窄0.95%。在一大批需要兼顾研发投入和产品销售的创新药企中，复宏汉霖的表现算是十分亮眼。3月17日，港股复宏汉霖股价涨幅19.31%，市场用真金白银表达了对公司业绩的认可。

虽然和其他企业一样暂时未能实现盈利，但已经看到了“自我造血”的苗头：2021年，150mg和60mg两种规格的“汉曲优”基本进入了全国各省的医保，加上海外收入，共计为复宏汉霖带来了9.6亿元的收入，占公司营收的一半有余。2021年，销售分成与授权许可一起，“汉利康”为复宏汉霖赚来5.53亿元，同比上涨85.33%；“汉达远”2020年12月份才刚刚上市，当年营收近100万；2021年“汉达远”创造了2280万元的收入。

随着“Combo+Global”战略的不断深入，以斯鲁利单抗为先导，复宏汉霖持续打造丰富的创新药候选产品管线，积极加速多元化创新。复宏汉霖正在从一个Biotech公司向Biopharma公司进化之中。

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参考：

1. https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20220324160221168.html.

2. Ionov Y, Peinado M A, Malkhosyan S, et al. Ubiquitous somatic mutations in simple repeated sequences reveal a new mechanism for colonic carcinogenesis[J]. Nature, 1993, 363(6429): 558-561.

3. Thibodeau S N, Bren G, Schaid D. Microsatellite instability in cancer of the proximal colon[J]. Science, 1993, 260(5109): 816-819.

4. https://www.henlius.com/NewsDetails-3210-26.html.