NEWS

近日，2022AACR年会大幕拉开。作为全球规模最大的癌症研究会议之一，AACR汇聚了来自世界各地的肿瘤学研究与临床进展。免疫时间梳理了部分重磅研究与国产创新药的最新进展，看看有哪些先锋企业独领风骚？

K药押注黑色素瘤，NSCLC竞争激烈

CT014

这是针对PD-1免疫治疗耐药的黑色素瘤患者瘤内注射BO-112联合系统性帕博利珠单抗（Keytruda）治疗的效果评价：II期SPOTLIGHT 203临床试验最终结果。

该研究是针对黑色素瘤（皮肤、肢端或黏膜）患者以及接受抗PD-1治疗仍然疾病进展患者进行瘤内注射BO-112和静脉应用帕博利珠单抗（Keytruda）的单臂临床研究（NCT04570332）。2021年4月24日完成了42例患者招募入组，女性占43%，中位年龄66岁（27~88岁）。

对40例患者进行治疗反应评估，其中10例（25%）患者治疗响应：3例患者完全缓解，7例患者部分缓解。17例（44%）患者处于疾病稳定期，同时疾病控制率达68%（18例患者仍在接受治疗）。该研究已达主要疗效终点，对此类无法应用标准治疗的黑色素瘤患者，该方案可达到持久、有临床意义的疾病控制。

CT538

在INSIGHT试验的主要分析中（NCT01982955；中位随访：21.8个月），特泊替尼+吉非替尼对EGFR突变的NSCLC和因MET扩增而对抗EGFR治疗产生耐药性的患者的疗效比化疗（CTX）有所提高。

结果显示，在19/55名随机患者中（34.5%）有MET扩增（GCN≥5，n=18；MET:CEP7≥2，n=13；METIHC3+，n=17），中位年龄为60.4岁，68.4%从不吸烟，之前使用的EGFR抑制剂为吉非替尼（57.9%）、阿法替尼（21.1%）、厄洛替尼（10.5%）和艾可替尼（10.5%）。特泊替尼+吉非替尼的中位治疗时间为11.3个月（范围：1.1-56.5），6名患者（31.6%）的治疗时间超过1年，3名患者（15.8%）超过4年。

总的来说，与CTX相比，特泊替尼+吉非替尼改善了PFS（HR=0.13；95%CI：0.04，0.43）、总生存期（HR=0.10；95%CI0.02，0.36）、客观反应率和反应持续时间。与治疗相关的≥3级副作用发生在7名患者（58.3%）使用特泊提尼+吉非替尼，5名（71.4%）使用CTX。在METIHC3+的患者中（n=34；包括17名MET扩增的患者），与CTX相比，特泊提尼+吉非替尼也明显改善了PFS（HR=0.35；95%CI0.17,0.74）和OS（HR=0.44；95%CI0.23,0.84）。在有MET扩增的EGFR突变型NSCLC患者中，特泊替尼+吉非替尼大大改善了PFS和OS。

CT034

谷美替尼（Glumetinib，SCC244）是一种高选择性、有效的口服c-MET抑制剂。上海市胸科医院陆舜团队首次汇报了SCC244在METex14突变的NSCLC患者中进行的单臂、II临床试验（GLORY试验）的试验结果。GLORY试验是一项开放性、国际性、多中心、单臂II期临床试验，旨在评估SCC244治疗局部晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性，这些患者均携带METex14突变（中心实验室确认），并且一线或二线药物系统治疗后失败，或者在充分评估后不符合或者拒绝接受化疗。

截至2021年5月6日，从来自42个地区的163位患者中筛选出73例，在300毫克QD剂量下进行治疗。其中69例经中心实验室确认为METex14突变。在69名患者中，经BIRC评估，总体ORR为60.9%（95%CI:48.4%-72.4%）未接受过治疗的患者和之前接受过治疗的患者的ORR分别为66.7%（95%CI:50.5-80.4）和51.9%（95%CI:31.9-71.3）。中位DoR为8.2个月（95%CI：4.8，NE），中位PFS为7.6个月（95%CI：4.2，NE），42名应答者中有30人的肿瘤反应仍在进行。反应发生得很快，中位TTR为1.4个月（范围：1.2，4.2）。10名有脑转移的患者中，有8名观察到部分反应。5名被选为靶向病灶的脑转移患者在INV下有颅内反应，颅内肿瘤缩小的中位数为57%（范围：34%，71%）。

综上数据显示，SCC244对具有METex14突变的NSCLC患者在不同的治疗线中具有较高和强大的疗效，并具有明显的颅内抗肿瘤活性。这些数据支持SCC244作为METex14 NSCLC患者的一种有价值的靶向治疗选择。

CT555

在KEYNOTE-042这项全球Ⅲ期临床研究中，相比于化疗，帕博利珠单抗治疗可显著延长未经治疗的晚期/转移性NSCLC患者（PD-L1TPS【肿瘤比例评分】≥1%，无EGFR/ALK突变）的总生存期。对于研究中的中国患者，相比于化疗，帕博利珠单抗治疗在PD-L1TPS≥50%（HR0.63，95CI%0.43-0.94）、TPS≥20%（HR0.66，95CI%0.47-0.92）、TPS≥1%（HR0.67，95CI%0.50-0.89）的患者中，均可延长总生存期。

广东省人民医院吴一龙团队对Keynote-042研究中的中国患者继续随访了14个月，在本次AACR会议中报告了最新的患者疗效和安全性结果。研究共纳入了262例PD-L1 TPS≥1%的患者，其中帕博利珠单抗治疗组（pembro组）128例，化疗组（chemo组）134例。患者从入组到数据截止收集（2021年4月28日）的中位时间为47.2个月（39.8-56.1月）。

与化疗相比，在PD-L1 TPS≥50%（HR0.66，95CI%0.45-0.95）、≥20%（HR0.68，95CI%0.49-0.93）和≥1%（HR0.67，95CI%0.51-0.89）的患者中，帕博利珠单抗治疗可延长了患者总生存期。pembro组和chemo组分别有19.5%和68.8%的患者出现与治疗相关的3-5级不良反应。在完成35个周期帕博利珠单抗治疗的22例患者中，总有效率为81.8%（95%CI59.7%-94.8%），随机化后4年的估计生存率为69.1%（详细数据见上表）。在数据收集截止时，每组中有79例患者开始了后续治疗，其中有4例患者开始了第二个疗程的帕博利珠单抗治疗。

本研究显示，与Keynote-042研究结果类似，在中国晚期/转移性PD-L1阳性NSCLC患者（无EGFR/ALK突变）中，通过近4年的随访，帕博利珠单抗作为一线治疗可延长患者生存期，并产生持久的治疗作用，帕博利珠单抗单药治疗可成为此类型患者的标准治疗方式。

信达、复星亮相AACR，恒瑞、贝达创新成果大放异彩

除上述产品之外，随着中国生物医药领域创新活力迸发，更多的国产创新药也开始在国际舞台上崭露头角。

恒瑞医药：PD-L1单抗adebrelimab一线治疗ES-SCLC临床III期成功

SHR-1316（Adebrelimab）是恒瑞自主研发的人源化抗PD-L1单克隆抗体，能通过特异性结合PD-L1分子从而阻断导致肿瘤免疫耐受的PD-1/PD-L1通路，重新激活免疫系统的抗肿瘤活性，从而达到治疗肿瘤的目的。恒瑞医药在2022AACR年会上公布了PD-L1单抗adebrelimab(SHR-1316)联合标准化疗用于一线治疗ES-SCLC的临床III期试验数据。

该双盲临床III期试验中入组了未接受过系统性治疗的ES-SCLC患者，按1:1随机分配接受4-6个周期的adebrelimab（20mg/kg，静脉注射，d1，q3w）或安慰剂，并联合卡铂（AUC5，d1，q3w）+依托泊苷(100mg/m2,d1,d2,d3,q3w)，随后接受adebrelimab或安慰剂的维持治疗。主要终点是OS。

疗效结果：入组的462名患者被随机分组并接受adebrelimab+化疗（n=230）或安慰剂+化疗（n=232）治疗。截至2021年10月8日，所有患者的中位随访时间为13.5个月（存活患者为22.5个月）。adebrelimab+化疗组相比或安慰剂+化疗组OS显著延长；12个月OS率分别为62.9%和52.0%，24个月OS率分别为31.3%和17.2%。经独立审查委员会(IRC)确认的PFS分别为5.8个月和5.6个月；6个月PFS率为49.4%和37.3%，12个月PFS率为19.7%和5.9%。ORR分别为70.4%和65.9%，中位DoR分别为5.6个月和4.6个月。表现出相比安慰剂+化疗更优的治疗效果。

安全性结果：adebrelimab+化疗和安慰剂+化疗组中分别有85.7%和84.9%的患者发生≥3级TRAE，两组中最常见（≥5%）的TRAE均为血液学毒性。

信达生物：IBI322单药治疗晚期实体瘤First-in-human临床试验结果

IBI322是信达生物研发的抗CD47/PD-L1双特异性抗体，可同时阻断PD-1/PD-L1和CD47/SIRP-α通路。IBI322采用了对CD47结合亲和力较低和对PD-L1结合亲和力较高的“不平衡”设计，临床前试验显示出比传统CD47单抗对CD47+/PD-L1+肿瘤CD47更强的选择性阻断。

信达在2022AACR年会上公布了IBI322单药用于治疗晚期实体瘤患者的的first-in-human临床I期研究早期剂量递增/扩展部分的结果。该临床I期试验招募了18-75岁，ECOGPS0-1的患有局部晚期、复发性或转移性实体瘤患者。剂量递增部分采用加速滴定和标准3+3设计，静脉注射0.01-45mg/kg，每周一次、两次或三次。剂量扩展部分采取10-30mg/kg，每周2-3次的给药剂量。截至2021年10月12日，共招募了58名患者，年龄53±11.7岁，其中37名男性（63.8%），ECOGPS1的患者38名（65.5%），曾接受过ICI治疗的患者15名（25.9%）。

疗效结果：在接受有效剂量（≥10mg/kg）治疗并至少进行一次肿瘤评估的20名患者中，4名（20%）达到PR，7名（35%）达到SD。在接受有效剂量（≥10mg/kg）治疗的9名NSCLC患者（包括4名先前ICI治疗失败的患者）中，3名（33.3%）达到PR，5名（55.6%）达到SD。

安全性结果：仅有一例4级可逆性血小板减少症DLT发生在20mg/kgQ2W组。43名（74.1%）患者发生了各级别的TRAE。最常见的TRAE包括贫血（31.0%）、血小板减少（22.4%）和发热（15.5%）。13名（22.4%）患者发生≥3级TRAE，最常见的≥3级TRAE为血小板减少症（12.1%）。所有血小板减少症均无症状、短暂且在10天内可恢复，没有导致出血。10名（17.2%）患者发生了经研究者确认的免疫相关不良事件。两名（3.4%）患者出现输液反应。

复星医药：MEK1/2抑制剂FCN-159治疗NARS突变晚期黑色素瘤

MEK属于Ras/Raf/MEK/ERK通路，是双重特异性激酶，能够通过酪氨酸和苏氨酸2个调节位点的磷酸化激活下游的ERK，是Ras或Raf突变导致的恶性肿瘤的治疗靶点之一。FCN-159是复星医药研发的选择性MEK1/2抑制剂，复星在2022AACR年会上首次公布了其临床Ia期试验结果。这项在中国开展的单臂、开放标签、剂量递增的临床Ia期研究入组了携带NRAS突变的不可切除的III/IV期黑色素瘤患者，给药剂量从0.2mg直至MTD。截至2021年9月16日，共入组33名患者接受0.2-15mg剂量的FCN-159。

疗效结果：在接受FCN-159剂量≥6mg的21名患者中，ORR为19.0%（n=4），均为PR。中位DOR为4.8个月。7名患者达到SD（CBR，52.4%）。中位PFS为3.8个月。根据安全性、抗肿瘤活性和药代动力学数据的评估，确定RP2D为12mgQD。

安全性结果：15mg组发生1例DLT事件（3级毛囊炎），其他剂量水平未发生DLT；MTD定义为15mgQD。各剂量组中5名(15.2%)患者发生3级以上的TEAE，最常见的是口腔炎（6.1%，2名）。未发生严重的或导致治疗中断TEAE。

贝达药业：恩沙替尼治疗METex14突变NSCLC ORR达71%

恩沙替尼是贝达药业开发的中国第一个治疗ALK突变非小细胞肺癌的创新药。临床前研究显示：恩沙替尼能够有效结合c-MET，高效抑制MET外显子14缺失蛋白的激酶活性（IC50=7.9nM），并能够有效抑制MET通路以及小鼠皮下植入Hs746T细胞的生长。恩沙替尼的适应症有望进一步扩展，在2022AACR上，贝达首次公布了恩沙替尼治疗METex14突变的NSCLC的初步疗效数据。

疗效结果：共入组17名METex14突变的NSCLC患者，接受了225mgqd的恩沙替尼治疗。17名患者中1名（6%）达到CR，11名（65%）达到PR，4名（24%）达到SD。ORR为71%，DCR为94%。在MET-TKI初治患者中ORR高达到80%（12/15）。在2名脑转移患者中，1名患者达到脑部PR，另一名患者的脑部病变稳定了6个月。

安全性结果：最常报告的不良事件是皮疹、外周水肿和恶心，未发生致命的不良事件。