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作为全球首款获批上市的自身免疫疾病适应症Jak抑制剂Xeljanz(tofacitinib，托法替布)，辉瑞无疑是该靶点药物在自身免疫疾病领域开发的引领者。Xeljanz于2012年11月获得FDA批准，比竞争对手提前近6年进入到类风湿性关节炎(RA)等治疗领域市场：礼来/Incyte的Olumiant（baricitinib，巴瑞替尼）于2018年5月和艾伯维的Rinvoq（upadacitinib，乌帕替尼）于2019年8月获得FDA批准上市。

如果从3款Jak抑制剂产品上市后的市场表现和未来预期潜力来看，Xeljanz的表现并不突出，上市后第五年的销售额仅为9.27亿美元，而竞争对手产品Olumiant和Rinvoq上市约三年后既达到了重磅炸弹级别（10亿美元）。

01积累丰富的开发经验

然而，除了销售收入外，托法替布给辉瑞带来的长期益处正在日益显现：对相关重点治疗领域/靶点的介入使辉瑞能够更深入地研究关键基因家族的生物学，并利用其在生物学和化学方面积累的经验和专业知识来深入了解和再次利用相关靶点。辉瑞对Jak生物学的长期投入就是完美的体现，在为新一代疗法的设计提供了经验和信息同时，还可以专注于满足患者的未满足临床需求。开发托法替布使辉瑞在炎症中细胞因子信号传导方面得到加强，并从中获得的科学和临床经验使公司能够在Jak生物学方面建立坚实的基础。对Jak抑制剂药理学的深入了解和初步分析的重建使辉瑞能够提供选择性Jak抑制剂并探索在新适应症中的应用。托法替布项目获得FDA批准的适应症包括：类风湿性关节炎，银屑病关节炎，强直性脊柱炎，溃疡性结肠炎（Xeljanz（片剂）/Xeljanz XR（缓释片））和多关节病程幼年特发性关节炎（Xeljanz（片剂）/Xeljanz Oral Solution（口服液）），远远超过了目前的竞争对手Olumiant和Rinvoq，为辉瑞深入了解这些疾病积累了丰富的药物开发和临床需求经验。利用其在了解Jak介导的信号传导方面的投资及其在药物化学方面的优势，辉瑞能够设计其新一代Jak抑制剂，以具有独特的细胞因子指纹或药理学特征，有目的地匹配具有最大未满足需求的个体自身免疫性疾病。

02新布局更明确

辉瑞的研究Jak调节剂产品组合是业内最全面的，包括：针对特应性皮炎的Jak1抑制剂Cibinqo（abrocitinib，阿布昔替尼），该药通过调节包括白细胞介素(IL)-4，IL-13，IL-31，IL-22和胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)等多种与特应性皮炎相关细胞因子发挥作用。令人吃惊的是，Cibinqo是在短短约7个月时间完成了在欧美日中英等主要监管机构的批准上市。辉瑞此前预测Cibinqo的最高年销售峰值潜力为30亿美元，而行业预测机构Evaluate Pharma预测该药2026年销售额可达到重磅炸弹级别。治疗斑秃的Jak3/肝细胞癌（TEC）抑制剂ritlecitinib可以抑制IL-15和IL-21的γ链受体的信号传递，也可以抑制CD8+T细胞和自然杀伤细胞的细胞毒功能。IL-15和CD8细胞因子是驱动免疫系统杀伤毛囊细胞的重要因素。FDA于2018年9月授予ritlecitinib治疗脱发症的突破性疗法称号，目前研究人员还在对该药物治疗白癜风、类风湿性关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎的疗效进行评估。

有意思的是，Tyk2作为Jak家族一员，是近年来行业研究的热门靶点之一。而辉瑞在2021年11月却退出了。辉瑞将其Tyk2投资组合出售给一家新公司，以换取这家初创公司25%的股份。

辉瑞此前开发有2款Tyk2靶点的药物：Tyk2/Jak1抑制剂brepocitinib(PF-06700841)和Tyk2抑制剂PF-06826647，涉及到多项适应症，并且进入到Ⅱ期临床试验。而Tyk2抑制剂的领航者，百时美施贵宝开发的deucravacitinib目前FDA和EMA已受理了该药用于治疗成人中度至重度斑块状银屑病的新药上市申请。很显然，在Jak靶点领域，与竞争对手相比，不论药物数量，还是适应症开发，辉瑞都处于遥遥领先的地位。而且基于辉瑞在该靶点领域的经验，对新药或适应症的选择也更游刃有余了。同时，辉瑞的新Jak抑制剂也在大大缩短在全球主要监管机构批准的时间。

备注：FDA批准肿瘤适应症Jak抑制剂不在本文讨论之列。

参考文献：

[1]     FDA

[2]     公司官网