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新一波生物医药技术创新大浪潮已经到来，由于大型制药公司没有足够的内部研发来填补空白，因此小型生物技术公司正在成为大型制药公司的救命稻草，而谁又能够在新一轮周期中突围呢？

上篇：“创新鸿沟”困扰大药企

历史经常会重演，制药行业目前的“创新鸿沟”正在使全球大型制药公司处于危险的境地。因此，大型制药公司需要在其目前能够带来丰厚收入“重磅炸弹”级产品专利到期之前进行新的大赌注。

01超2000亿美元药面临专利期风险

上世纪90年代，抗高血压、抗抑郁症、他汀类和抗糖尿病等常见疾病小分子药物获批上市，为全球大型制药公司带来丰厚收益。

然而，随着这些药物，如Lipitor（阿托伐他汀钙）、Diovan（缬沙坦）、Plavix（氯吡格雷）、Zyprexa（奥氮平）、Actos（吡格列酮）等在2010年代初相续历经专利悬崖，大型制药公司努力寻找“重磅炸弹”级替代药物。

于是，生物药单克隆抗体成为当时挽救大型制药公司收入剧烈下跌的重大创新药物类别。

具有讽刺意味的是，现在多种单克隆抗体也将面临专利到期的同样问题。

一些最大的品牌药物，如艾伯维的Humira（阿达木单抗）、默沙东的Keytruda（帕博丽珠单抗）、强生的Stelara（乌司奴单抗）等，将会在十年内陆续面临生物类似药的竞争。百时美施贵宝目前最重磅产品Revlimid（来那度胺）也将于今年在美国专利到期，该药物已连续三年销售额超100亿美元。

根据Evaluate Pharma此前发布的一份报告显示，药品专利到期预计2022-2026年间将使全球2140亿美元的处方药面临市场销售风险。

02研发投入剧增，管线补充乏力

同时，大型制药公司面临着新药物开发时间和成本的攀升，而批准率则呈下降趋势。

大型制药公司的新分子实体（NME）获得FDA批准比例从2011年的77%下降到2020年的49%，而较小的生物技术公司的批准比例从同期的20%上升到45%。

安永在近期发布的一份报告中表示，未来五年，研发的补充率预计将下降50%以上。

管线补充率是了解公司销售增长的一种方式。补充率显示了过去五年推出的产品的增量销售额与同期专利到期造成的销售额损失的比率。该比率预计从2022年到2026年呈现下降趋势，因为即将到来药品专利到期风险的销售额超过了即将推出新产品的销售额。

安永对收入排名前25位的生物制药公司的补充率分析表明，该比率将下降50%以上，从2020年的1.6倍降至2026年的0.8倍。比率低于1的公司由于专利到期导致销售额损失比从管线新产品中获得收入的更多。

补充率下降的同时，制药行业每年在研发上的支出继续增加。根据安永分析，研发占销售额的百分比从2011年的14.5%持续上升到2021年的16.8%。

根据Evaluate Pharma的数据，在过去十年中，尽管排名前25位的生物制药公司进入临床前、Ⅰ期和Ⅱ期的药物候选物数量以2%-4%的复合年增长率增长，但Ⅲ期候选物仅增长了0.3%。而Ⅲ期候选物在管线中的份额已从2010年的19%下降到2020年的15%。

03面临困境待破

先进药物的日益复杂性和对未取得成功疗法的投资使研发成本持续攀升。更长的开发时间和开发获得批准新处方药成本增加也对业界生产力造成压力。

大型制药公司如何通过转向新兴创新疗法再次实现同样的大扭转呢？

展望未来数年，随着生物制药公司主要产品专利到期和创新快速进步，行业的并购和合作都将日益激烈。

业界投资的关键领域，将会是具有重大突破的新疗法，如细胞和基因疗法、抗体药物偶联物、RNA以及DNA的药物。

尽管行业领先的生物制药公司已经推动将这种创新能力引入公司内部，但研究表明也仅仅是当前管线中的少数，在肿瘤学中尤其如此。

中篇：并购与联盟，借力突破

由于新一波生物产品专利到期威胁增长，生物制药收入增长正显著放缓，而该行业开发新疗法以补充管线的速度缓慢。

为弥合这一创新差距，大型制药公司正在加速扩大对并购(M&A)与联盟结合使用，作为产品管线发展战略。

01大药企并购火力开启

2020年和2021年是过去几年中并购价值较低的年份。其中，2021年12月14日CSL公司斥资约117亿美元收购ViforPharma，成为当年最大的一笔交易，占据2021年（截止12月15日）生物制药并购总价值近11%。

这并不意味着2021年对并购来说是放缓慢的一年：生物制药行业交易量同比增长，意味着生物制药巨头选择了较小的附加交易而非变革性并购机会。总的来说，附加交易占据了生物制药交易量的88%。

而目前生物制药领域“并购火力”（一家公司根据资产负债表的实力为交易提供资金的能力）保持接近创纪录水平，超过美元1.1万亿。

然而，随着2022年以后管线补给减少以及到2025年创新赤字扩大，制药公司需要增加交易以维持生存和长期增长。

最近，包括辉瑞、葛兰素史克、百时美施贵宝等大型制药公司已经开始行动。

5月10日，手握足够“新冠疫苗现金”的辉瑞宣布以116亿美元现金收购Biohaven制药公司，获得其重磅偏头痛上市药物及在研管线，成为2022开年以来最大的一笔医药行业并购案。

5月31日，收入增长一直乏力的葛兰素史克以33亿美元收购临床阶段生物制药公司Affinivax，以加强其疫苗管线。

6月3日，面临最大专利悬崖压力的百时美施贵宝以41亿美元收购Turning Point Therapeutics，以加强公司在肺癌治疗领域的地位。

在一个月内，三大制药巨头完成了今年截至目前生物制药行业交易额前三大并购活动。

近期媒体报道，默沙东有意收购ADC领域的先行者Seagen，这笔交易如果最终达成，对 Seagen 的估值可能约为 280 亿美元。

甚至连一些从未参与过并购竞争的制药公司也参与其中。一直选择合作而不是收购的再生元4月20日宣布将以2.5亿美元收购生物技术公司Checkmate制药公司。Checkmate正在开发的抗癌药物将会帮助再生元填补因其融合蛋白药物Eylea（阿柏西普）于2025年至2026年专利悬崖导致的收入空缺，该药物在2021年销售额近58亿美元。

02并购目标更清晰

当然，大型制药公司在寻找下一个具有转折点目标的时候，肿瘤学、罕见疾病、神经病学的细胞和基因疗法，无疑是优先考虑的方向。

例如，CRISPR基因编辑技术日臻成熟，而新验证的mRNA和RNAi技术平台正在取得成果，这些都是可以帮助大型制药公司重回增长之路。

投资下一波创新以克服专利悬崖将需要一些技巧。幸运的是，对于制药公司来说，大型制药公司现金充裕，而规模较小的生物技术公司的估值远低于以往，为并购提供了机会。

以美国为代表的发达国家生物技术指数在2021年底达到顶峰，主要是因为生物技术公司在面对COVID-19时获得了创新的绝佳机会，但该指数在2022年急剧下滑。生物技术公司未来命运悬殊——疫情过后，有产品上市或接近上市的成熟公司受到的伤害较小，而拥有早期候选产品的小型公司则进一步下跌，总体上是净亏损。

较小的生物技术公司需要避免出现困境，以及超出其能力范围的现金消耗，并且需要达到下一个具有价值的里程碑创造点。只有如此，才能够获得制药公司青睐。

例如，诺华首席执行官Vas Narasimhan在公司第一季度财报电话会议上表示，正在仔细研究生物技术领域的合理选择，以及哪些创新可以帮助公司克服即将到来的挑战。

Narasimhan说：“当你看到生物技术指数的回调时......许多公司的交易价格甚至低于其手头的现金。但我认为，首先我们必须以科学为导向，并提出以下问题：是否有科学和良好的数据来支持收购？我认为，正如我们在更广泛的生物技术市场所看到的那样，这一直充满挑战。”

当然，对于制药巨头来说，拥有的现金越多，选择机会就越好。

强生首席财务官Joe Wolk在公司第一季度财报电话会议上表示，将具有超过200亿美元的现金流为该公司提供引进新资产所需的火力。强生最畅销的产品之一Remicade（英夫利西单抗）已经面临生物类似药竞争和持续的销售下滑。

Wolk说：“我完全有信心，如果合适的机会出现，强生将能够进行小规模、中规模，甚至大规模的收购。无论是近期还是长期，我认为公司处于一个非常好的位置，可以利用今天的现金，并转化为未来产生的现金收入。”

03联盟正在成为热门选择

能够给生物制药公司带来收益的交易不一定是收购。

事实上，正如安永报告中的数据所示，制药公司继续将其资本配置从并购转向有利于联盟和战略伙伴关系。

自2020年初以来，主要生物制药公司在联盟上部署的火力是并购的1.5倍。随着公司寻求在2022年可持续地分配资金，利用联盟的潜在好处变得更加重要，包括更广泛、更具战略性的合作伙伴关系，以获取新的人才和创新。

当然，联盟是抵消风险的另一种方式，让交易双方有机会相互展示价值并建立信任。德国默克公司执行董事会主席兼首席执行官Belén Garijo近日表示：“为了增加成功的机会，公司必须拥有相关的专业知识和强大的合作文化。这就是为什么我们在尽职调查过程中严格评估与我们合作的组织的文化契合度。”

不过，有效的合作也有其自身的挑战：由于联盟合作前期费用较低，大型制药公司可能会在对冲风险方面犯错，并且不会为较小的合作伙伴提供达到下一个拐点所需的支持。

有趣的是，安永研究表明，在多项指标上，生物制药公司在2021年优先考虑与较低预付款的小型公司联盟。与2020年有超过38笔预付款超过1亿美元的交易相比，截至2021年11月30日，仅有31笔。而且去年平均预付款同比下降近3000万美元。

总之，如果大型生物制药公司过于依赖内部研发，则其将面临实现增长目标的挑战。并购或者与小型生物制药公司合作（如建立联盟），可以帮助制药公司大大缩小未来几年可能面临的创新差距。

当然，与制药行业推动增长的传统方法（内部研发和并购）相比，改善企业内部生态系统包括提高效率、更强大的创造力和创新，以及加快产品进入市场的速度，同样具有显著优势。与并购相比，企业内部生态系统提供了填补公司创新风险更低、速度更快的途径。

“这就是商业周期，这是一个由科学和医疗创新驱动的行业。”正如安永分析师所言。

下篇：药企突围：艾伯维登顶

全球医药市场调研机构Evaluate Pharma近日发布报告预测，艾伯维将会是2028年最大的药品销售商，以657亿美元登顶，罗氏以650亿美元紧随其后，强生（623亿美元）、默沙东（597亿美元）和辉瑞（571亿美元）也将进入前五。

挤身前10名的制药公司还有诺华（552亿美元）、阿斯利康（545亿美元）、赛诺菲（508亿美元）、百时美施贵宝（443亿美元）和葛兰素史克（440亿美元）。

01艾伯维不惧修美乐专利悬崖

多年来，艾伯维的修美乐/Humira（阿达木单抗）一直是全球最畅销的药物。

近年Humira并没有像预测的那样面临专利悬崖收入下跌。Humira经受住了欧洲生物类似药的竞争，2021年全球销售额仍旧达到了208亿美元。明年，Humira在美国将失去专利保护而受到生物类似药的竞争，但该药物仍将保持旺盛的需求。

艾伯维新的自身免疫药物Skyrizi（Risankizumab）和瑞福/Rinvoq（乌帕替尼）被视为Humira的继任者。艾伯维预计Skyrizi和Rinvoq组合在2025年将会为公司带来总计150亿美元的收入。

与此同时，艾伯维还具有广泛的其他产品组合，如抗癌药物唯可来/Venclexta（维奈克拉）和抗精神病药物Vraylar（盐酸卡利拉嗪），也在加速增长。

Venclexta在2021年全球销售额为18.2亿美元，较上年增长36.1%。

Vraylar在2021年的销售额达到了17亿美元，与去年相比增长幅度高达82%。而且Vraylar正在扩展其他适应症。

艾伯维还拥有强大的偏头痛产品管线，如口服降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂Qulipta（atogepant）和肉毒杆菌毒素。

预计艾伯维将在2028年超越瑞士制药巨头罗氏，成为最大的制药公司，药品销售额在未来六年内将达到约657亿美元。

02大药企排名重新洗牌

罗氏的销售排名预计将从目前第五位上升到第二位，其多发性硬化症药物Ocrevus(ocrelizumab)、抗PD-L1免疫疗法泰圣奇/Tecentriq(阿替利珠单抗)和血友病治疗药物舒友立乐/Hemlibra（艾美赛珠单抗）预计将在未来六年内强劲增长。

不过，至于罗氏在2028年的排名，很大程度上将取决于其研究性抗TIGIT免疫疗法Tiragolumab。

然而，遗憾的是Tiragolumab最近遭遇了两项Ⅲ期临床试验失败，现在看来前景黯淡。

2028年，强生将以623亿美元的销售额排在第三位，默沙东以597亿美元紧随其后，辉瑞以571亿美元位居第五。

值得一提是，由于抗PD-1免疫疗法可瑞达/Keytruda（帕博利珠单抗）预计2028年全球销售额将达到309亿美元，默沙东的排名也将以597亿美元的销售额从第七位上升至第四位，辉瑞在其新冠肺炎疫苗复必泰/Comirnaty（tozinameran）的推动下，在2021年的处方药销售额名列前茅，预计到2022年也将如此。该公司在新冠肺炎大流行期间的销售繁荣不会长期持续下去。2028年，辉瑞的销售额将下降4位至排名第五位。

不过，收入及排名对于辉瑞来说很容易改变，例如通过大笔收购获得有前景的项目。

除辉瑞外，诺华和百时美施贵宝的排名也将会下降。

诺华将会以552亿美元排名第六。

诺华也面临着公司一些畅销药物专利到期的问题，2026年之前，该公司预计仿制药或生物类似药导致公司销售损失将高达90亿美元。最易受到攻击的产品包括白血病药物Tasigna（尼洛替尼）、眼科药物Lucentis、哮喘药物Xolair等。

与此同时，诺华正指望新推出的产品来弥补销售损失并推动增长。该公司正专注于各种疾病药物的增长驱动，包括胆固醇药物Leqvio，免疫学药物Cosentyx、治疗多发性硬化症的Kesimpta、治疗乳腺癌的Kisqali、基因治疗Zolgensma等。

百时美施贵宝随着瑞复美/Revlimid（来那度胺）、艾乐妥/Eliquis（阿哌沙班）和欧狄沃/Opdivo（纳武利尤单抗）等重磅药物面临专利到期的仿制药竞争（三种药物2021年的销售额合计为380亿美元），2028年销售额将从下降3位至第九位，总销售额为443亿美元。百时美施贵宝正在制定了一项到2029年新推出产品销售额将达到250亿美元计划。

受益于肺癌靶向治疗药物泰瑞沙/Tagrisso（奥希替尼）和PARP抑制剂利普卓/Lynparza（奥拉帕利）的销售额增长，阿斯利康的排名将在2028年以545亿美元的年销售额上升至第七位。

赛诺菲和葛兰素史克的排名将分别保持在第八位和第十位不变。

如果回看大药企2021年增长率，未来收入情况或许可以从中看出意思端倪。

辉瑞将凭借其在新冠疫苗上的突出表现，95%的增长再次登顶。其他进入2021年全球TOP 10的大药企固定汇率（CEF）增长率分别为：强生（13.6%）、罗氏（8%）、艾伯维（22.7%）、默沙东（17%）、BMS（9%）、GSK（5%）、赛诺菲（7.1%）、阿斯利康（38%），诺华（4%）。

说明：本文图表数据来源安永、evaluate等报告，相关内容亦刊载于《医药经济报》。